Epinephrin Hiđrôclorualà một loại bột kết tinh màu trắng. Sự xuất hiện của nó có thể được đánh giá bằng cách quan sát màu sắc, hình dạng và kích thước của nó. Sự xuất hiện của DL-ADRENALINE HYDROCHLORIDE là kết quả của các yếu tố như độ tinh khiết, phương pháp điều chế và bảo quản. Hòa tan trong nước, có thể tạo thành dung dịch trong suốt. Nó cũng hòa tan trong một số dung môi hữu cơ như metanol và chloroform. Độ hòa tan của nó có liên quan đến nhiệt độ và giá trị pH. Chiết suất là 1,57. Chỉ số khúc xạ là mức độ mà ánh sáng bị lệch khi truyền từ không khí sang vật liệu. Việc đo chỉ số khúc xạ có thể được sử dụng để xác định độ tinh khiết và cấu trúc của các chất. là một hợp chất quan trọng được sử dụng trong nghiên cứu sinh học, y tế và hóa học. Thuốc của sản phẩm cuối cùng này được sử dụng rộng rãi trong điều trị các bệnh về hệ tim mạch, điều trị hen suyễn, gây tê tại chỗ và các phương pháp điều trị khác. Tuy nhiên, cần lưu ý rằng sản phẩm này là sản phẩm hóa chất sơ cấp và chỉ được sử dụng cho mục đích nghiên cứu khoa học.
Bài viết này sẽ thảo luận về một số phương pháp tổng hợp DL-epinephrine hydrochloride:
1. Phương pháp tổng hợp Noradrenaline thành Adrenaline thành DL-epinephrine hydrochloride:
Phương pháp tổng hợp này cần bắt đầu từ Noradrenaline, và thông qua hợp chất trung gian (4-Methoxyphenylacetone), dưới xúc tác của phụ gia thực phẩm, hai phản ứng sẽ chuyển hóa Noradrenaline thành Adrenaline. Adrenaline sau đó được alkyl hóa và khử bảo vệ N-Boc với sự bảo vệ của nhóm OH để tạo ra DL-adrenaline hydrochloride.
1.1. Tổng hợp Noradrenaline thành Adrenaline:
Noradrenaline là một chất dẫn truyền thần kinh quan trọng và con đường tổng hợp của nó trong cơ thể con người chủ yếu thông qua hoạt động của dopamine -hydroxylase để xúc tác quá trình chuyển đổi dopamine. Ion đồng trong dopamin -hydroxylase đóng vai trò xúc tác quan trọng trong phản ứng này. Trong phản ứng này, dopamin bị oxy hóa thành axit dopaic dưới sự xúc tác của carboxylase, sau đó được chuyển thành Noradrenaline dưới sự xúc tác của dopamin -hydroxylase.
Cấu trúc của Noradrenaline rất giống với cấu trúc của Adrenaline, ngoại trừ việc có thêm một nhóm hydroxyl trong cấu trúc phân tử. Do đó, trên cơ sở Noradrenaline, Adrenaline chỉ có thể thu được bằng cách oxy hóa các nguyên tử hydro thành các nhóm hydroxyl thông qua các phản ứng enzym.
1.2. Tổng hợp Adrenaline thành DL-epinephrine hydrochloride
Adrenalin là hợp chất có hoạt tính dược lý quan trọng nên đã được ứng dụng rộng rãi trong lĩnh vực y học hiện đại. Tuy nhiên, cả hai trung tâm trị liệu trong Adrenaline đều không đối xứng, vì vậy nó có hai đồng phân, đó là thuận tay trái và thuận tay phải. Ngoài ra, các hoạt động dược lý của hai đồng phân này khá khác nhau. Do đó, cần đặc biệt chú ý đến việc kiểm soát tính chọn lọc bất đối khi chuẩn bị Adrenaline.
Các bước tổng hợp của DL-epinephrine hydrochloride như sau:
(1) Quá trình oxy hóa Adrenaline thành DL-epinephrine bởi N-hydroxysuccinimide dưới dạng tác nhân oxy hóa:
Trong quá trình này, DL-epinephrine lần đầu tiên được thêm vào N-hydroxysuccinimide được hòa tan trong axeton, khuấy từ từ và đun nóng đến 62-64 độ trong quá trình bổ sung và các điều kiện phản ứng được duy trì trong 4 giờ. Sau khi phản ứng kết thúc, dung dịch phản ứng được làm lạnh đến nhiệt độ phòng, axit amin được tạo ra được lọc bỏ và DL-epinephrine hydrochloride được tạo ra được tách ra khỏi dung dịch phản ứng bằng HCl đậm đặc.
(2) Tinh chế DL-epinephrine hydrochloride:
Bằng cách thêm dung dịch hỗn hợp axit clohydric khan và etanol vào sản phẩm phản ứng, DL-adrenaline hydrochloride được tinh chế để thu được tinh thể DL-adrenaline hydrochloride.
Tóm lại, quá trình tổng hợp Epinephrine Hydrochloride về cơ bản được chia thành hai bước, bước đầu tiên là oxy hóa Noradrenaline thành Adrenaline, sau đó oxy hóa Adrenaline thành DL-epinephrine hydrochloride. Để thu được DL-epinephrine hydrochloride có độ tinh khiết cao, cần phải thực hiện nhiều bước tách và tinh chế.
2. Pyrocatechol là phương pháp tổng hợp nguyên liệu:
Tổng hợp Carandiz là một phương pháp phổ biến để điều chế DL-epinephrine hydrochloride sử dụng Pyrocatechol làm nguyên liệu ban đầu. Các bước của phương pháp là: thủy phân Pyrocatechol bằng FeCl3 thành Hydroquinone, sau đó thực hiện phản ứng ngưng tụ Hydroquinone và Glyoxylic acid để tạo ra DL-adrenaline ketal. Ketal bị khử thành DL-epinephrine, sau đó được axit hóa bằng HCl để tổng hợp DL-epinephrine hydrochloride.
Phần 1: Tổng hợp Pyrocatechol
Bước 1: Oxy hóa resorcinol thành benzoquinone
1000 mL nước được thêm vào bình ba cổ, sau đó thêm 0,05 mol CuSO4. Vừa cho từ từ 1 mol NaOH đến pH 8 vừa khuấy đều. Tiếp theo, 0,25 mol resorcinol được thêm vào bình và khuấy đều, sau đó đun nóng đến 80 độ. Cho lần lượt 0,05mol CuSO4 vào từng đợt 3, vừa đun vừa khuấy tiếp. Trong quá trình phản ứng xuất hiện kết tủa keo tụ màu vàng nâu. Sau khi phản ứng xảy ra hoàn toàn, chất rắn được lọc và rửa sạch, sau đó sấy khô và nghiền thành bột.
Bước 2: Khử benzoquinone thành Pyrocatechol
1000 mL nước được thêm vào bình ba cổ, sau đó thêm 0,5 mol NaBH4 và dung dịch được khuấy trong 30 phút. Trong khi khuấy, 0,25 mol benzoquinone được thêm từ từ. Khi quá trình bổ sung diễn ra, những thay đổi về động học phản ứng và màu sắc đã được quan sát. Khi dung dịch phản ứng có màu đỏ nâu rõ ràng, giá trị pH được điều chỉnh thành 4-5 bằng 1 mol HCl. Sau đó, sản phẩm được lọc và rửa, sấy khô để thu được Pyrocatechol.
Phần 2: Tổng hợp Epinephrine Hydrochloride
Bước 1: Chuyển đổi Pyrocatechol thành 3,4-dihydroxyphenylethanol
Phản ứng đã sử dụng phản ứng Cannizzaro. Hòa tan lượng Pyrocatechol đã tính trong 500 mL nước, thêm từ từ 1,2 mol formaldehyde và cuối cùng thêm 1 mol NaOH. Khuấy và đun nóng đến 90 độ và quan sát sự thay đổi màu sắc của mẫu. Sau khi phản ứng kết thúc, chất phản ứng được làm lạnh và lọc, sau đó dung dịch được điều chỉnh đến pH 6-7. Sau đó kết tinh lại với etanol để thu được 3,4-dihydroxyphenylethanol.
Bước 2: Chuyển đổi 3,4-dihydroxyphenylethanol thành Epinephrine Hydrochloride
Đầu tiên, hòa tan 1mol của 3,4-dihydroxyphenylethanol trong 1000ml nước, sau đó thêm một lượng NaOH thích hợp để tạo kiềm. Đun nóng đến 60 độ và khuấy đều, sau đó thêm từ từ một lượng I2 thích hợp và quan sát sự thay đổi màu của dung dịch phản ứng trong quá trình phản ứng. Khi phản ứng kết thúc, nó được đun nóng đến 90 độ và HCl được thêm vào để điều chỉnh độ axit (pH≈4), sau đó được kết tinh lại bằng ethanol để thu được Epinephrine Hydrochloride.
Tại thời điểm này, chúng tôi đã điều chế thành công Epinephrine Hydrochloride. Việc tinh chế, xác định các đặc tính vật lý và hóa học của nó và so sánh với Epinephrine Hydrochloride đã biết có thể đảm bảo rằng chất lượng của thuốc đã pha chế đáp ứng các yêu cầu.
3. 2,5-Ester axit dihydroxybenzoic là phương pháp tổng hợp nguyên liệu thô:
Quá trình tổng hợp bắt đầu với 2,5-dihydroxybenzoate và este hóa nó với Ac2O. Sau đó, nó được chuyển đổi thành DL-epinephrine hydrochloride thông qua một loạt các bước bao gồm hydroxyalkyl hóa, khử bảo vệ, tautomer hóa, glutamination, v.v. Phương pháp này có năng suất và độ tinh khiết nhất định.
Phương pháp điều chế 2,5-dihydroxybenzoate của Epinephrine Hydrochloride thường có thể được chia thành các bước sau:
3. 1. Este hóa 2,5-axit dihydroxybenzoic với HCl để thu được 2,5-axit dihydroxybenzoic oxychloride.
3. 2. Phản ứng của 2,5-dihydroxybenzoic acid hydroxychloride với CDI (1,1'-carbonyldiimidazole) trong THF tạo thành một chất trung gian được kích hoạt bởi CDI.
3. 3. Phản ứng Epinephrine với chất trung gian CDI trong THF để tạo ra 2,5-dihydroxybenzoate.
3. 4. Việc tinh chế 2,5-dihydroxybenzoate có thể được thực hiện bằng phương pháp kết tinh lại hoặc sắc ký cột.
Cần lưu ý rằng việc lựa chọn thuốc thử hóa học, kiểm soát các điều kiện vận hành và các chi tiết khác sẽ ảnh hưởng đến tính chọn lọc và hiệu suất của phản ứng, đồng thời việc điều chế 2,5-dihydroxybenzoate của Epinephrine Hydrochloride cần phải được xử lý cẩn thận để đảm bảo năng suất và hiệu suất tổng hợp. Đồng thời, hoạt động phản ứng liên quan đến thuốc thử hóa học có những rủi ro nhất định và nó cần được thực hiện trong phòng thí nghiệm chuyên nghiệp và cần chú ý đến các biện pháp an toàn cần thiết.
4. D, L-phenylalanin là phương pháp tổng hợp nguyên liệu:
Cách tiếp cận này dựa trên việc phát hiện sự thoải mái của dư lượng D,L-phenylalanine bằng quang phổ hồng ngoại biến đổi Fourier và các phương pháp mô tả cấu trúc khác. Ví dụ, đầu tiên bằng cách este hóa D,L-phenylalanine thành metyl este tương ứng, sau đó thông qua một loạt các phản ứng khử và hydroxyl hóa, 6-hydroxyadrenaline được chuyển thành cấu trúc của DL-adrenaline. Phương pháp này có ưu điểm là năng suất cao và độ tinh khiết cao.
Nhìn chung, DL-epinephrine hydrochloride là một hợp chất rất quan trọng được sử dụng rộng rãi trong nghiên cứu y sinh, dược phẩm và hóa học. Một số phương pháp tổng hợp được liệt kê ở trên đều là những phương pháp chủ đạo hiện nay. Khi chọn một phương pháp cụ thể, các yếu tố như tính khả thi về chi phí, năng suất, thời gian cần thiết và phương pháp phát hiện cần được xem xét.