Scopolamine hydrobromua(Link sản phẩm:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/api-researching-only/scopolamine-hydrobromide-powder-cas-114-49-8.html) là một loại thuốc phổ biến với nhiều tác dụng điều trị khác nhau như kháng cholinergic, gây mê và điều trị lác thần kinh. Theo nhiều nỗ lực tổng hợp của Phòng thí nghiệm hóa học Shaanxi Achieve chem-tech Co., Ltd, cấu trúc hóa học của nó chứa nhiều vòng, este và glycoside choline thủy phân, vì vậy có nhiều phương pháp tổng hợp. Bài viết này sẽ phân tích các nguyên tắc, đặc điểm, ưu điểm và nhược điểm của các phương pháp này và thảo luận về các ứng dụng lâm sàng của chúng.
1. Phương pháp tổng hợp Trost:
Scopolamine hydrobromide là một alkaloid hữu cơ có nhiều tác dụng như kháng cholinergic, chống ma tuý, chống trầm cảm và chống lo âu. Nó là một loại thuốc được sử dụng rộng rãi trong y học lâm sàng. Tổng hợp Trost là một phương pháp hiệu quả để điều chế Scopolamine hydrobromide. Ưu điểm của phương pháp này là điều kiện phản ứng nhẹ và năng suất cao, nhưng nó cần sử dụng chất xúc tác và thuốc thử đắt tiền, và có một số mối nguy hiểm về môi trường và an toàn.
Nguyên tắc cơ bản của phương pháp tổng hợp Trost là đưa cấu trúc vòng bốn thành viên cần thiết vào phân tử tiền chất Scopolamine thông qua phản ứng Detroit, và cuối cùng thu được Scopolamine hydrobromide. Dưới đây là các bước chi tiết:
(1) Điều chế phân tử tiền chất Scopolamine
Đầu tiên, phân tử tiền chất Scopolamine cần được điều chế. Phân tử tiền chất này thường được phản ứng với atropine và chloroacetimide để tạo ra N-acetyl atropine. Phản ứng được thực hiện ở nhiệt độ phòng và 1,5 đương lượng trimetylamin được thêm vào dung dịch phản ứng để thúc đẩy phản ứng. Sau phản ứng, pha loãng với nước, điều chỉnh độ pH đến khoảng 10 bằng NaOH, chiết sản phẩm ra khỏi dung dịch phản ứng, điều chỉnh lại độ pH thành 8-9 bằng NaOH và cuối cùng thu được phân tử tiền chất mong muốn của Scopolamine.
(2) Giới thiệu cấu trúc vòng bốn cạnh
Hòa tan các phân tử tiền chất Scopolamine đã chuẩn bị trong dung dịch hỗn hợp gồm dimethyl sulfoxide (DMSO) và nước, sau đó thêm natri hydroxit (NaOH) để tạo độ pH nằm trong khoảng 9-10. Tại thời điểm này, tetracycline TIPSO (2,3,4,6-tetra-O-isopropylidene- -D-glucose pentaacetate) và natri acetophenone (NAS) đã được thêm vào. Sau khi phản ứng bắt đầu, cấu trúc đa diện Troposfere màu vàng sẽ xuất hiện trong dung dịch, đây là cấu trúc vòng bốn cạnh mới được tạo ra.
(3) Tách tetracycline và loại bỏ TIPSO
Phản ứng loại trừ được để yên trong 1 giờ, và sau đó một lượng nước metanol nhất định được thêm vào để thúc đẩy cấu hình mở rộng của các phân tử tiền chất Scopolamine và tetracycline TIPSO và NAS. Sau đó, tetracycline TIPSO và NAS được loại bỏ bằng axit clohydric đậm đặc và natri hydroxit được thêm vào dung dịch để điều chỉnh độ pH thành 8-9. Cuối cùng, một kết tủa rắn màu trắng sẽ hình thành, đó là Scopolamine hydrobromide mong muốn.
Tóm lại, quá trình tổng hợp Trost đã cải thiện đáng kể hiệu quả và tính ổn định của Scopolamine bằng cách đưa ra cấu trúc vòng bốn thành viên hiệu quả. Phương pháp này đơn giản và khả thi, và là một phương pháp rất quan trọng để sản xuất Scopolamine.
2. Phương pháp tổng hợp Robinson:
Scopolamine hydrobromide là một loại thuốc kháng cholinergic được sử dụng để điều trị say tàu xe, rối loạn tiêu hóa và rối loạn vận động, trong số những người khác. Phương pháp tổng hợp Robinson là một trong những phương pháp hiệu quả để tổng hợp Scopolamine hydrobromide. Phương pháp này là xây dựng cấu trúc vòng bốn thành viên thông qua hai bước phản ứng chính và chuyển đổi nó thành Scopolamine hydrobromide bằng axit hydrobromic. Sau đây là các bước chi tiết:
(1) Tổng hợp 2-methoxycarbonylpyridin-5-axit cacboxylic
Đầu tiên, cần chuẩn bị 2-methoxycarbonylpyridin-5-axit cacboxylic, là chất trung gian tổng hợp của Scopolamine hydrobromide. Phản ứng yêu cầu 2-hydroxypyridin và acetyl clorua làm nguyên liệu ban đầu và được thực hiện với sự có mặt của bazơ. Trước tiên, thêm từng giọt natri hydroxit vào 2-hydroxypyridin cùng với axeton để tạo muối natri, sau đó thêm acetyl clorua. Sau khi phản ứng hoàn tất, quá trình axit hóa tạo ra 2-methoxycarbonylpyridin-5-axit cacboxylic.
(2) Điều chế 7-methoxycarbonylpyridin[4,3-e]-1,2,4-triazol-8(1H)-one bằng cách quay vòng
Tiếp theo, bạn cần sử dụng 2-methoxycarbonylpyridin-5-axit cacboxylic để tổng hợp 7-methoxycarbonylpyridin[4,3-e]-1,2,4- triazol-8(1H)-one, các phân tử tiền chất Scopolamine hydrobromide. Phản ứng bước này được thực hiện bởi phản ứng đóng vòng Robinson. Đầu tiên, NaOEt được thêm vào etanol và 2-methoxycarbonylpyridin-5-axit cacboxylic được hòa tan bằng etyl axetat. Sau đó, một lượng rất nhỏ chất xúc tác aldehyde được thêm vào chất phản ứng và chất xúc tác đóng vai trò là chất khởi đầu của chất phản ứng. Khi phản ứng diễn ra, sự hình thành các hợp chất tuần hoàn ngày càng rõ ràng hơn. Trong quá trình này cần chú ý đến các yếu tố như nồng độ chất phản ứng, thời gian phản ứng, lượng chất xúc tác cho vào, lựa chọn dung môi để có thể điều chỉnh phản ứng.
(3) Điều chế Scopolamine hydrobromua bằng phương pháp khử hydro hóa
Cuối cùng, 7-methoxycarbonylpyridin[4,3-e]-1,2,4-triazol-8(1H)-one cần được chuyển đổi thành Scopolamine hydrobromide. Điều này có thể được thực hiện bằng phản ứng khử hydro hóa, thường là trong điều kiện axit. Đầu tiên, cho 7-methoxycarbonylpyridin[4,3-e]-1,2,4-triazol-8(1H)-one và PtO2 làm chất xúc tác vào bình phản ứng, sau đó thêm hydro và phản ứng trong khoảng 6 giờ. Dung dịch phản ứng được chiết bằng etyl axetat và độ pH được điều chỉnh bằng NaOH, sau đó được hòa tan bằng axit hydrobromic để tạo ra Scopolamine hydrobromua mong muốn.
Tóm lại, phương pháp tổng hợp Robinson xây dựng cấu trúc vòng bốn thành viên của Scopolamine hydrobromide thông qua hai bước phản ứng chính, đó là phản ứng đóng vòng Robinson và phản ứng khử hydro hóa, và cuối cùng tổng hợp thành công Scopolamine hydrobromide. Phương pháp tổng hợp Robinson có các đặc điểm là ít bước phản ứng hơn và thao tác đơn giản, nhưng dễ bị ô nhiễm, năng suất thấp và cần nhiều thuốc thử hơn. Đây là một phương pháp hiệu quả để điều chế Scopolamine hydrobromide.
3. Phương pháp tổng hợp enzym:
Tổng hợp enzym là một phương pháp mới và thân thiện với môi trường để tổng hợp hiệu quả Scopolamine hydrobromide trong các điều kiện phản ứng nhẹ. Tổng hợp enzyme là phương pháp sử dụng xúc tác enzyme để thúc đẩy các phản ứng tổng hợp hữu cơ, từ đó tổng hợp một cách hiệu quả và chọn lọc các phân tử mục tiêu. Khác với phương pháp tổng hợp hóa học truyền thống, phương pháp tổng hợp enzyme có ưu điểm là hiệu quả cao, độ trong xanh, dịu nhẹ, v.v., và có đặc điểm là độ tinh khiết của sản phẩm cao, phản ứng phụ nhỏ nên đã được quan tâm và nghiên cứu rộng rãi.
Quá trình tổng hợp enzym của Scopolamine hydrobromide được xúc tác bởi các enzym tự nhiên, đây là những enzym tự nhiên đặc hiệu cao có thể xúc tác hiệu quả cho sự hình thành liên kết amit giữa các nhóm carboxyl và amino trong phân tử Scopolamine hydrobromide. Các bước cụ thể của quá trình tổng hợp enzym của Scopolamine hydrobromide như sau:
Bước 1: Tiền xử lý enzyme
Đầu tiên, tiền xử lý bằng enzyme của Scopolamine hydrobromide là cần thiết để kích hoạt và ổn định enzyme. Quá trình xử lý chủ yếu bao gồm các bước chiết xuất enzyme, tinh chế, cô đặc và đông khô, có thể cải thiện hiệu quả xúc tác và tính ổn định xúc tác của enzyme.
Bước 2: Xử lý cơ chất trước phản ứng
Thêm cơ chất cần thiết để tổng hợp Scopolamine hydrobromide vào hệ thống phản ứng. Chất nền cần được xử lý sơ bộ trước và thông qua một số phản ứng hóa học, nó có thể kết hợp tốt hơn với enzyme phản ứng và tạo thành một phức hợp. Nói chung, tiền xử lý cơ chất có thể đạt được bằng các phương pháp như sắc ký cột gel agarose hoặc sắc ký ái lực liên kết ngang.
Bước 3: Phản ứng enzym
Chất tiền xử lý cơ chất và enzyme tiền xử lý được trộn lẫn với nhau và phản ứng trong các điều kiện phản ứng thích hợp. Điều kiện phản ứng thường bao gồm các yếu tố khác nhau như giá trị pH, nhiệt độ, thời gian phản ứng và nồng độ chất phản ứng. Hệ thống phản ứng cần được giữ trong khoảng nhiệt độ và pH thích hợp để đạt được hoạt tính xúc tác của enzym tốt nhất. Thời gian phản ứng thay đổi tùy thuộc vào nồng độ của chất phản ứng và thời gian chung là khoảng vài giờ.
Bước 4: Kết thúc phản ứng
Khi phản ứng kết thúc, cần sử dụng một số phương pháp để xử lý hệ thống phản ứng. Nói chung, hệ thống phản ứng có thể được xử lý bằng dung môi, bay hơi hoặc một số phương pháp hóa học để loại bỏ các tạp chất không mong muốn và làm cho sản phẩm tinh khiết hơn.
Bước 5: Cô lập và tinh chế sản phẩm
Các sản phẩm Scopolamine hydrobromide có độ tinh khiết cao có thể thu được bằng các phương pháp tách và tinh chế thích hợp, chẳng hạn như chưng cất ngược dòng, chiết xuất, sắc ký cột, v.v.
Ưu điểm của phương pháp tổng hợp enzym Scopolamine hydrobromide:
(1) Thân thiện với môi trường và màu xanh lá cây: So với các phương pháp tổng hợp hóa học truyền thống, quá trình tổng hợp bằng enzyme không cần một lượng lớn dung môi, thuốc thử và các chất độc hại và có hại, vì vậy nó thân thiện với môi trường và màu xanh lá cây.
(2) Tính chọn lọc hiệu quả: Phương pháp tổng hợp enzyme có thể xúc tác hiệu quả quá trình tổng hợp các sản phẩm mục tiêu và có tính chọn lọc cao, do đó có thể giảm lượng chất thải và lượng chất xúc tác enzyme sử dụng.
(3) Độ tinh khiết của sản phẩm cao: Sản phẩm được sản xuất bằng phương pháp tổng hợp enzym có độ tinh khiết cao, hàm lượng tạp chất thấp nên không cần thực hiện thêm bước tinh chế, tiết kiệm thời gian và chi phí.
(4) Điều kiện phản ứng nhẹ: Điều kiện phản ứng của phương pháp tổng hợp enzyme tương đối nhẹ và nhiệt độ phản ứng thường nằm trong khoảng từ nhiệt độ phòng đến 40 độ, do đó có thể duy trì cấu trúc tự nhiên và hoạt động sinh lý của chất nền phản ứng và duy trì hiệu quả cấu hình ba chiều của phân tử ban đầu và chức năng chính.
(5) Triển vọng rộng lớn cho công nghiệp hóa thương mại: Enzyme là chất xúc tác sinh học tồn tại rộng rãi trong tự nhiên và có triển vọng ứng dụng rộng rãi. Do nhu cầu lớn về Scopolamine hydrobromide, triển vọng thị trường rộng lớn và giá trị kinh tế quan trọng, quá trình tổng hợp Scopolamine hydrobromide bằng enzym có lợi thế về triển vọng rộng lớn cho công nghiệp hóa thương mại.
Tóm lại, quá trình tổng hợp enzyme của Scopolamine hydrobromide là một phương pháp tổng hợp hiệu quả, thân thiện với môi trường, độ chọn lọc cao, độ tinh khiết cao với triển vọng ứng dụng rộng rãi. Phương pháp này có thể cung cấp một cách mới để sản xuất công nghiệp Scopolamine hydrobromide.