Semaglutide(liên kết:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/peptide/semaglutide-powder-cas-910463-68-2.html) là thuốc thuộc nhóm chất chủ vận thụ thể peptide-1 giống insulin (GLP-1 RA).
1. Cấu trúc phân tử:
Cấu trúc phân tử của Semaglutide là một polypeptide tổng hợp với 38 gốc axit amin. Nó thu được bằng cách sửa đổi cấu trúc của peptit giống insulin tự nhiên-1 (GLP-1). Về mặt cấu trúc, Semaglutide rất giống với đầu C của GLP-1, và có nhiều biến đổi dư lượng axit amin.
2. Công thức phân tử và khối lượng phân tử:
Semaglutide có công thức hóa học là C187H291N45O59 và trọng lượng phân tử xấp xỉ 4113,6 g/mol.
3. Tính chất vật lý:
Nó ít tan trong nước và hòa tan trong một số dung môi hữu cơ như metanol và axetonitril. Độ hòa tan của semaglutide thay đổi theo pH.
4. Dược tính:
Semaglutide là một chất chủ vận thụ thể peptide-1 giống insulin có tác dụng dược lý chính là bắt chước tác dụng của GLP-1 được tạo ra trong cơ thể. Nó liên kết với thụ thể GLP-1 để kích thích tiết insulin và ức chế giải phóng glucagon. Ngoài ra, semaglutide cũng có thể làm chậm tốc độ làm rỗng của đường tiêu hóa và giảm sự hấp thụ thức ăn, do đó làm giảm lượng đường trong máu. Nó cũng ngăn chặn sự thèm ăn, tăng cảm giác no và hỗ trợ kiểm soát cân nặng.
5. Đặc tính dược động học:
Các đặc tính dược động học của semaglutide bao gồm hấp thu, phân phối, chuyển hóa và bài tiết. Nó được hấp thu nhanh chóng sau khi tiêm dưới da và thời gian để đạt được nồng độ tối đa trong huyết tương là khoảng 5 ngày. Do tính chất tác dụng kéo dài của semaglutide, nó mang lại tác dụng thuốc bền vững. Nó chủ yếu được chuyển hóa bởi insulinase và các con đường chuyển hóa khác, sau đó được bài tiết qua thận và phân.
6. Các tính năng khác:
Semaglutide có tính ổn định cao và có thể bảo quản trong điều kiện bảo quản bình thường. Trong quá trình sử dụng, độ ổn định của nó không bị ảnh hưởng bởi những thay đổi nhỏ về nhiệt độ nên không cần làm lạnh.
Semaglutide (tên thương mại: Ozempic) là một chất chủ vận thụ thể peptide-1 giống insulin (GLP-1 RA) được chỉ định để điều trị bệnh tiểu đường loại 2. Phương pháp tổng hợp semaglutide có thể được chia thành nhiều bước, chủ yếu bao gồm các bước tổng hợp pha rắn, tổng hợp pha lỏng và các bước tinh chế. Sau đây là các phương pháp tổng hợp chính của Semaglutide:
1. Tổng hợp pha rắn:
- Quá trình tổng hợp semaglutide thường bắt đầu bằng quá trình tổng hợp pha rắn.
- Đầu tiên, gốc axit amin thứ nhất được cố định trên giá đỡ rắn bằng phương pháp tổng hợp pha rắn.
- Sau đó, bảo vệ bằng nhóm bảo vệ Fmoc trước khi thêm gốc axit amin tiếp theo.
- Sau mỗi lần bổ sung dư lượng axit amin, sử dụng dung môi ưa nước như carbon disulfide để rửa giải và làm sạch.
2. Tổng hợp pha lỏng:
- Giải phóng chuỗi polypeptide từ chất mang rắn vào pha lỏng sau khi quá trình tổng hợp pha rắn hoàn tất.
- Sử dụng axit (chẳng hạn như axit trifluoroacetic) hoặc bazơ (chẳng hạn như n-butylamine) để ngắt chuỗi polypeptide khỏi giá đỡ rắn.
- Ở điều kiện thích hợp, chuỗi polipeptit được chuyển sang pha lỏng cho các phản ứng tiếp theo.
3. Liên kết thừa axit amin:
- Loại bỏ nhóm bảo vệ tương ứng, để lộ nhóm hoạt động của gốc axit amin.
- Liên kết từng gốc axit amin bằng cách sử dụng chất kích hoạt như bis-(1-hydrazino)-1,3-diisopropylcarboimide.
4. Sự hình thành liên kết Thioether:
- Giới thiệu gốc cystein trong chuỗi polipeptit.
- Sử dụng các điều kiện phản ứng và chất khử thích hợp (như triethylamine-trimercaptopropane) để thúc đẩy sự hình thành liên kết disulfide giữa cystein và các axit amin khác.
5. Bảo vệ xóa nhóm:
- Sau khi chuỗi polipeptit được lắp ráp xong, cần loại bỏ các nhóm bảo vệ trên các gốc axit amin.
- Có thể loại bỏ nhóm bảo vệ Fmoc bằng các điều kiện axit hoặc bazơ thích hợp và có thể loại bỏ các nhóm bảo vệ khác.
6. Thanh lọc và xác nhận cấu trúc:
- Tinh chế và xác nhận cấu trúc của Semaglutide sau khi hoàn thành quá trình tổng hợp.
- Tinh chế và xác nhận bằng kỹ thuật sắc ký như sắc ký lỏng hiệu năng cao và kỹ thuật khối phổ như khối phổ.
Cần lưu ý rằng các bước được đề cập ở trên là các bước chính trong quá trình tổng hợp Semaglutide và quá trình tổng hợp thực tế có thể bao gồm nhiều bước trung gian và điều chỉnh hơn. Do bảo vệ bằng sáng chế, các tuyến đường và điều kiện tổng hợp chi tiết có thể không được tiết lộ. Ngoài ra, việc sản xuất thương mại semaglutide thường được thực hiện dưới sự kiểm soát chất lượng nghiêm ngặt.
Semaglutide là một chất chủ vận thụ thể peptide-1 giống như insulin (GLP-1 RA) được phát triển bởi công ty dược phẩm Đan Mạch Novo Nordisk để điều trị bệnh tiểu đường loại 2. Nó có những lợi ích như giảm lượng đường trong máu, giảm cân và cải thiện tình trạng kháng insulin. Lịch sử khám phá Semaglutide có thể bắt nguồn từ những năm 1990, sẽ được giới thiệu chi tiết dưới đây:
Vào đầu những năm 1990, nhóm nghiên cứu của Novo Nordisk bắt đầu điều tra khả năng điều trị bệnh tiểu đường bằng cách bắt chước peptide giống insulin-1 (GLP-1). GLP-1 là một loại hormone do ruột non tiết ra giúp thúc đẩy quá trình tiết insulin, ức chế giải phóng glucagon và làm chậm quá trình làm rỗng đường tiêu hóa. Tuy nhiên, do bản thân GLP-1 dễ bị phân hủy trong cơ thể sống nên thời gian bán hủy ngắn hạn chế ứng dụng của nó như một loại thuốc điều trị bệnh tiểu đường.
Để khắc phục thời gian bán hủy ngắn của GLP-1 và cải thiện tính ổn định, các nhà nghiên cứu tại Novo Nordisk đã sử dụng các kỹ thuật biến đổi gen để sửa đổi trình tự axit amin của GLP-1 nhằm tạo ra một sản phẩm ổn định và lâu dài hơn chất chủ vận thụ thể Peptide-1 tương tự, giống insulin (GLP-1 RA). Nghiên cứu sáng tạo này lần đầu tiên được báo cáo vào năm 1996.
Trong vài năm tới, nhóm nghiên cứu đã tinh chỉnh và tối ưu hóa thêm các RA GLP-1 này. Họ đã thử nhiều phương pháp khác nhau, bao gồm sửa đổi trình tự axit amin, đưa dư lượng đường và axit béo, v.v., để tăng cường hoạt động và tính ổn định của thuốc.
Năm 2005, các nhà nghiên cứu của Novo Nordisk lần đầu tiên tổng hợp semaglutide và xác nhận nó là một GLP-1 RA mạnh. Semaglutide có ái lực cao với thụ thể GLP-1, có thể bắt chước tác dụng của GLP-1, đồng thời có tác dụng kéo dài và có thể được tiêm dưới da.
Sau đó, các thử nghiệm lâm sàng bắt đầu đánh giá hiệu quả và độ an toàn của semaglutide trong điều trị bệnh nhân tiểu đường tuýp 2. Các thử nghiệm bao gồm các nhóm bệnh nhân khác nhau và phạm vi liều lượng và so sánh chúng với các loại thuốc trị tiểu đường khác.
Vào năm 2017, Novo Nordisk đã công bố kết quả của một thử nghiệm lâm sàng quan trọng, nói rằng Semaglutide đã đạt được kết quả đáng kể trong điều trị bệnh tiểu đường loại 2. Thử nghiệm, được gọi là SUSTAIN (Tính bền vững không suy giảm của Semaglutide trong điều trị bệnh tiểu đường loại 2)-6, liên quan đến khoảng 3,000 bệnh nhân và so sánh semaglutide, cũng như các RA GLP-1 khác, với một giả dược. Kết quả cho thấy những bệnh nhân được điều trị bằng semaglutide cho thấy lợi ích đáng kể trong việc giảm lượng đường trong máu, giảm trọng lượng cơ thể và cải thiện tình trạng kháng insulin.
Dựa trên kết quả của các thử nghiệm lâm sàng này, Novo Nordisk đã nộp đơn đăng ký thuốc mới cho Semaglutide cho Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) vào năm 2017 và đã được chấp thuận đưa ra thị trường vào cuối năm 2017. Sau đó, Semaglutide cũng đã được phê duyệt bởi các cơ quan quản lý khác. các quốc gia và khu vực, và được sử dụng như một loại thuốc đầu tiên để điều trị bệnh tiểu đường loại 2.
Kể từ đó, Semaglutide cũng đã cho thấy nhiều hứa hẹn trong các lĩnh vực khác. Ví dụ, các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng semaglutide liều thấp cũng có tác dụng thuận lợi trong việc kiểm soát cân nặng và điều trị bệnh béo phì, khiến semaglutide trở thành một loại thuốc chống béo phì tiềm năng.
Nói chung, lịch sử khám phá semaglutide có thể bắt nguồn từ đầu những năm 1990. Thông qua việc sửa đổi và tối ưu hóa GLP-1, Novo Nordisk đã tổng hợp thành công GLP-1 RA có tác dụng lâu dài và ổn định này, đồng thời xác nhận tính hiệu quả và an toàn của nó như một loại thuốc điều trị bệnh tiểu đường loại 2. Sau nhiều năm nghiên cứu và thử nghiệm lâm sàng, Semaglutide đã trở thành một loại thuốc quan trọng trong điều trị bệnh tiểu đường và béo phì.