Isoquinolincó nhiều tính chất hóa học thú vị, tiêu biểu nhất là nó có thể thực hiện nhiều loại phản ứng. Isoquinoline cũng có thể bị oxy hóa thành quinolinane hoặc bị khử thành 1- hoặc 2-metyl-quinoline. Isoquinoline cũng có tính kiềm nhẹ và chỉ có tính axit nhẹ. Các sản phẩm giống tự nhiên là một loại alkaloid được tìm thấy rộng rãi trong thực vật và động vật. Nhìn chung, chúng có tác dụng dược lý tốt, bao gồm tác dụng an thần, giảm đau, chống ung thư, kháng vi-rút và kháng khuẩn. Ví dụ điển hình bao gồm morphin, phenothiazines, quinolines và những chất tương tự. Do hoạt động dược lý của các sản phẩm tự nhiên, các hợp chất isoquinoline đã trở thành cơ sở quan trọng để thiết kế và tổng hợp thuốc. Ví dụ, lidocain là thuốc gây tê cục bộ được sử dụng trong phẫu thuật và quá trình tổng hợp của nó liên quan đến việc chuyển đổi các hợp chất isoquinoline. Amoxicillin là một loại kháng sinh được sử dụng để điều trị nhiễm trùng do vi khuẩn, tiền chất chính của nó cũng là Isoquinoline. Nhìn chung, isoquinoline là một trong những hợp chất hữu cơ quan trọng có ứng dụng rộng rãi trong các sản phẩm tự nhiên, tổng hợp dược phẩm và hóa học hữu cơ. Nghiên cứu về isoquinoline không chỉ có thể khám phá sâu sắc các đặc tính hóa học độc đáo của nó mà còn được kỳ vọng sẽ mang lại một số giá trị ứng dụng có lợi.
Isoquinoline là một hợp chất thơm được sử dụng rộng rãi, có giá trị quan trọng trong ứng dụng y học và vật liệu. Vì vậy, phương pháp tổng hợp của nó đã thu hút được nhiều sự chú ý. Bài viết này sẽ xem xét tất cả các phương pháp tổng hợp isoquinoline, bao gồm tổng hợp Pictet-Spengler, tổng hợp Bischler-Napieralski, tổng hợp Gattermann-Skita, chức năng hóa CH được xúc tác Pd, v.v.
1. Tổng hợp Pictet-Spengler
Isoquinoline là một hợp chất dị vòng chứa nitơ quan trọng với nhiều hoạt động sinh học và tác dụng dược lý. Tổng hợp Pictet-Spengler là phương pháp thường được sử dụng để tổng hợp Isoquinoline.
Các bước của phương pháp tổng hợp Pictet-Spengler:
1. Tổng hợp các hợp chất amit. Các amin thơm và anhydrit axit được ngưng tụ trong dung môi phản ứng để tạo ra các hợp chất amit. Phản ứng có thể được thực hiện ở nhiệt độ phòng và chất xúc tác có thể là DCC (1,3-Dicyclohexylcarbodiimide) hoặc EEDQ (N-aminobutoxycyano), v.v.
2. Tổng hợp cyclopropanon thơm. Hợp chất amit tổng hợp được phản ứng với một amin thơm khác trong các điều kiện cơ bản để tạo ra chất trung gian cycloaceton thơm. Các chất xúc tác thông thường bao gồm các chất oxy hóa cận kiềm như CuCl2, hoặc bazơ kim loại như NaH.
3. Tạo ra sản phẩm mục tiêu thông qua quá trình proton hóa và chu trình hóa ánh sáng. Đầu tiên, chất trung gian cyclopropanone thơm được tạo ra sẽ được proton hóa nhẹ trong điều kiện axit yếu, sau đó phản ứng tạo vòng được thực hiện để thu được sản phẩm Isoquinoline. Một phân tử nước có thể được giải phóng trong quá trình phản ứng và các điều kiện để tạo vòng có thể sử dụng các axit như HCl hoặc các chất khử như axit pyrophosphoric.
Cơ chế phản ứng:
Cơ chế phản ứng tổng hợp Pictet-Spengler có thể được chia thành hai bước chính. Ở bước đầu tiên, amin thơm và axit anhydrit được ngưng tụ trong dung môi phản ứng để tạo thành hợp chất amit. Cơ chế của phản ứng ngưng tụ này được coi là phản ứng cộng-khử nucleophin. Trong cơ chế này, cặp electron đơn độc trên nguyên tử nitơ dị hợp đóng vai trò tấn công nucleophin vào nhóm giống hydroxyl của anhydrit, trong đó nhóm carbonyl được chuyển sang nitơ, tạo ra amit trung gian và giải phóng axit formic đóng vai trò là phần khác của anhydrit axetic.
Bước thứ hai, sự hình thành chất trung gian cyclopropanone thơm, là sự kết hợp đơn giản của hai phân tử khác nhau, sau đó là quá trình khử carboxyl. Trong cơ chế này, amin trong phân tử đầu tiên hoạt động như một nucleophile để tấn công cacbon carbene trong xeton, tạo ra chất trung gian A, chất này có thể được khử tùy theo điều kiện. Chất trung gian A sau đó chịu tác dụng của axit hoặc chất khử để tạo ra sản phẩm Isoquinoline.
Tóm lại, phương pháp tổng hợp Pictet-Spengler là một phương pháp tổng hợp hóa học quan trọng có thể tổng hợp Isoquinoline một cách hiệu quả. Các bước của nó rất đơn giản, điều kiện phản ứng nhẹ, dễ kiểm soát và sản phẩm thu được có độ tinh khiết cao nên được sử dụng rộng rãi trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ.
2. Tổng hợp Bischler-Napieralski
Tổng hợp Bischler-Napieralski là phương pháp tổng hợp các hợp chất isoquinoline, sử dụng amit làm nguyên liệu ban đầu và chuyển chúng thành các hợp chất mục tiêu bằng cách tạo vòng và khử nước. Phương pháp tổng hợp lần đầu tiên được phát minh bởi Bischler và Napieralski vào năm 1893 và đã được sử dụng rộng rãi trong việc điều chế thực vật và thuốc tổng hợp.
Cơ chế phản ứng:
Phản ứng Bischler-Napieralski bao gồm bước tạo vòng được xúc tác bằng axit và bước khử nước được xúc tác bằng bazơ. Cơ chế phản ứng có thể được tóm tắt theo các bước sau:
(1) Phân tử amit bị proton hóa dưới tác dụng của chất xúc tác axit để tạo ra chất trung gian là cation hữu cơ trong đó nguyên tử N tích điện dương. Bước này đòi hỏi chất xúc tác có tính axit đủ mạnh, chẳng hạn như axit clohydric hoặc clorua sắt.
(2) Sự tấn công ái điện tử xảy ra giữa nguyên tử N của nguyên tử trung gian và nguyên tử C liền kề, tạo ra vòng trung gian có năm cạnh. Bước này đạt được thông qua sự thay thế nucleophilic nội phân tử. Các electron π trong nhóm di chuyển đến nguyên tử C trong vòng năm cạnh để phát triển liên kết CC mới và nguyên tử C ở trung tâm của vòng năm cạnh được tích điện dương.
(3) Vòng trung gian năm cạnh bị khử proton để tạo ra vòng trung gian sáu cạnh. Bước này thường yêu cầu nhiệt độ và thời gian nhất định để thúc đẩy phản ứng khử proton.
(4) Chất trung gian vòng sáu thành viên được thay thế bằng alkyl trải qua phản ứng khử nước được tạo điều kiện thuận lợi bằng bazơ để tạo thành sản phẩm isoquinoline cuối cùng và đồng thời giải phóng các phân tử nước.
Nói chung, có nhiều phương pháp tổng hợp isoquinoline và các phương pháp khác nhau phù hợp với các điều kiện phản ứng khác nhau. Những phương pháp này có thể được điều chỉnh và lựa chọn theo nhu cầu thực tế.