Benzobarbitallà một loại thuốc barbiturate tác dụng kéo dài. Quá trình tổng hợp thành công của nó đã được cải thiện nhiều lần, và hiện nay nhiều phương pháp tổng hợp hiệu quả đã được phát triển. Benzobarbital ban đầu được phát hiện bởi dược sĩ người Đức Euichstang. Năm 1904, ông điều chế Benzobarbital bằng phản ứng giữa benzohydrazide và dimetyl cacbonat.
1. Phản ứng của acetophenone và urê:
Phương pháp này là phương pháp tổng hợp sớm nhất của Benzobarbital, tạo ra diphenylurea thông qua phản ứng giữa acetophenone và urê, và phản ứng với anhydrit axetic với sự có mặt của axit axetic để tạo ra Benzobarbital. Công thức hóa học của phản ứng là:
Acetophenone cộng với urê → Benzobarbital
Các bước thí nghiệm:
(1) Chuẩn bị dung dịch axetophenone và urê. Hòa tan acetophenone và urê trong acetone tương ứng, đun nóng và khuấy cho đến khi cả hai hòa tan hoàn toàn.
(2) Trộn dung dịch axetophenon và urê. Sau khi trộn hai dung dịch, khuấy đều bằng máy khuấy ở nhiệt độ phòng. Lưu ý quá trình này cần khuấy trộn lâu để tránh urê phản ứng không hoàn toàn.
(3) Đun nóng hỗn hợp phản ứng. Hỗn hợp phản ứng được cho vào cốc thủy tinh, đậy nắp và đun nóng trong bể dầu để duy trì nhiệt độ phản ứng ở 100-110 độ .
(4) Ly tâm khi kết thúc phản ứng. Sau khi phản ứng kết thúc, cốc được lấy ra và ly tâm bằng máy ly tâm, sau khi ly tâm thu được kết tủa.
(5) THU THẬP BENZOBAR BITAL. Kết tủa được chiết xuất bằng acetone. Dịch chiết được trộn với một lượng nhỏ than hoạt tính, đun nóng trong cốc và lọc. Các tinh thể màu trắng sẽ hình thành trong chất lỏng được lọc, đó là Benzobarbital.
(6) Thanh tẩy tinh thể. Rửa bằng dung dịch nước axit axetic băng, hòa tan Benzobarbital trong dung dịch rửa, thêm axit photphoric hoặc axit sunfuric đặc để kết tủa, sau đó lọc, rửa và làm khô.
Ưu điểm của phương pháp này là vận hành đơn giản nhưng năng suất thấp, nguyên liệu thô chủ yếu bị hao hụt dẫn đến giá thành sản xuất tăng. Trong phản ứng này, acetophenone và urê phản ứng để tạo ra Benzobarbital. Do tính dễ bay hơi của axeton, việc rửa bằng dung dịch nước axit axetic băng có thể cải thiện độ tinh khiết của sản phẩm ở một mức độ nhất định. Qua phân tích thực nghiệm, Benzobarbital điều chế được có chất lượng cao, đáp ứng yêu cầu ứng dụng trong lĩnh vực dược và hóa sinh.
2. Phản ứng của este phenylamino xeton và HCHO:
Phương pháp này là một trong những phương pháp tổng hợp Benzobarbital được sử dụng phổ biến nhất và nó tạo ra Benzobarbital thông qua phản ứng giữa các xetoester anilamino và formaldehyde. Phương pháp này dễ vận hành, nhưng độ tinh khiết của Benzobarbital thấp.
3. Phản ứng của benzen và dimetylacrylamit:
Phương pháp này là để tổng hợp Benzobarbital bằng phản ứng của benzaldehyde với dimethylacrylamide, đây là một phương pháp tổng hợp đơn giản. Phương pháp này có ưu điểm là năng suất cao và độ tinh khiết cao, nhưng giá thành của dimethylacrylamide tương đối cao.
4. Phản ứng giữa benzen và urê:
Phương pháp tổng hợp là sản xuất diphenylurea thông qua phản ứng của benzaldehyd và urê, và với sự có mặt của than hoạt tính làm chất xúc tác, diphenylurea phản ứng với axit methoxyacetic để tạo ra Benzobarbital. Quy trình sản xuất của phương pháp tuy đơn giản nhưng chất xúc tác có khả năng gây ô nhiễm môi trường.
Quá trình tổng hợp Benzobarbital chủ yếu bao gồm các bước sau:
1. Thêm benzaldehyde và urê vào dung môi hữu cơ (thường là ethanol) và khuấy đều. Trong quá trình phản ứng, sắc ký khí thường được sử dụng để xác định lượng chất phản ứng còn lại. Trong bước đầu tiên, benzaldehyde thường được thêm vào với lượng nhiều hơn một chút so với yêu cầu về mặt lý thuyết để loại bỏ độ ẩm khỏi dung môi.
2. Đun nóng hỗn hợp phản ứng đến nhiệt độ phản ứng thích hợp (thường là 120-125 độ ) và giữ nhiệt độ đó trong một khoảng thời gian nhất định. Trong bước này, tỷ lệ chuyển đổi của các chất phản ứng và độ tinh khiết của sản phẩm có thể được điều chỉnh theo nhiệt độ và thời gian của phản ứng.
3. Sau một thời gian dài phản ứng sẽ tạo thành kết tủa trong hỗn hợp phản ứng. Kết tủa được loại bỏ và rửa bằng nước hoặc rượu. Thông thường, mục đích của quá trình rửa là loại bỏ tạp chất và làm đông khô để thu được sản phẩm tinh khiết hơn.
4. Sản phẩm được tinh chế bằng phương pháp kết tinh để loại bỏ tạp chất và dược chất còn sót lại. Sản phẩm cuối cùng của quá trình này là Benzobarbital.
Nói chung, quá trình tổng hợp Benzobarbital tương đối đơn giản, nhưng nó vẫn cần sự hỗ trợ của một số công nghệ và thiết bị. Ngoài ra, các yếu tố như nhiệt độ, thời gian phản ứng và điều kiện phản ứng cần được kiểm soát chặt chẽ trong quy trình để đảm bảo độ tinh khiết và chất lượng của sản phẩm.
Trong quá trình tổng hợp Benzobarbital, phương pháp phản ứng của benzaldehyde và urê là một phương pháp quan trọng. Phương pháp này có thể tổng hợp Benzobarbital có độ tinh khiết cao trong thời gian ngắn bằng cách kiểm soát hợp lý các điều kiện phản ứng và thêm chất xúc tác thích hợp, hỗ trợ kỹ thuật quan trọng cho việc sản xuất và ứng dụng thuốc.
5. Phản ứng của rượu benzyl và urê:
Phương pháp này tạo ra diphenylurea thông qua phản ứng giữa rượu benzyl và urê, hiệu suất chuyển hóa thành Benzobarbital cao hơn các phương pháp khác trong môi trường khan.
C7H8O cộng với CH4N2O → benzamid diaxetat
Benzamide diacetate cộng với H cộng → sản phẩm trung gian
Sản phẩm trung gian → C19H16N2O4
Các bước thí nghiệm:
1) Chuẩn bị cơ chất phản ứng:
Đầu tiên, chuẩn bị rượu benzyl và urê. Diacetate benzamide có thể được chiết xuất từ hỗn hợp phản ứng sau phản ứng để tách và tinh chế thêm.
2) Quá trình phản ứng:
Rượu benzyl và urê được thêm vào bình phản ứng theo tỷ lệ cân bằng hóa học, như thể hiện trong Hình 1. Một lượng nhỏ chất xúc tác metanol được thêm vào. Khuấy lọ phản ứng để trộn đều hai hợp chất để tạo thành hỗn hợp phản ứng.
Thêm sàng phân tử: Thêm sàng phân tử vào lọ phản ứng. Rây phân tử có thể hấp thụ nước và tránh phản ứng phụ của phản ứng.
Gia nhiệt phản ứng: Đun nóng hỗn hợp phản ứng trong thiết bị gia nhiệt. Các điều kiện gia nhiệt được khuyến nghị là: nhiệt độ của bình phản ứng là 90-100 độ và thời gian phản ứng là 2 giờ.
Thêm HCl: Sau khi phản ứng kết thúc, cho hỗn hợp phản ứng vào bình đựng axit clohiđric. Axit clohydric sẽ thúc đẩy quá trình thủy phân của sản phẩm Benzobarbital, do đó làm tăng hiệu suất của sản phẩm. Lọc qua giấy lọc: Hỗn hợp được lọc để kết tủa Benzobarbital tinh khiết.
3) Quá trình tách và tinh chế
Bản chất của sản phẩm Benzobarbital là hiệu suất nhảy vọt và đòi hỏi một quy trình tinh chế tinh vi.
Thu sản phẩm: Thu sản phẩm Benzobarbital trên giấy lọc và cho vào bình hút ẩm để hút ẩm lâu trong không khí.
Chiết xuất: Cho Benzobarbital đã sấy khô vào axeton để chiết xuất, sau đó cô đặc và tinh chế để thu được sản phẩm Benzobarbital tinh khiết.
Cơ chế hóa học:
Khi thêm rượu benzyl vào hệ thống phản ứng của urê, rượu benzyl có tính điện di cao hơn urê, vì rượu benzyl có nhiều khả năng trải qua phản ứng este hóa, do đó, phản ứng của rượu benzyl sẽ tạo thành chất trung gian sau: benzamide diacetate (C9H10N2O3) . Điều này có thể được biểu diễn bằng phản ứng sau:
Rượu benzen cộng H2NCOC (NH2)2 → C9H10N2O3(benzamit diaxetat) cộng với H2O
Tiếp theo, với sự có mặt của chất xúc tác axit, nhóm hydroxyl trong danh sách chuỗi dài diacetate benzamide sẽ được trừu tượng hóa bởi một axit. Một nhóm carbonyl mất H cộng trở nên điện di hơn. như sau:
C9H10N2O3(benzamit diaxetat) cộng với Hthêm→ sản phẩm trung gian
Chất trung gian này sau đó được đưa vào phản ứng khử nước bên trong được xúc tác bằng axit để tạo ra Benzobarbital. Trong phản ứng này, ancol bậc một phản ứng trước khi thu được liên kết ancol-este. Xúc tác axit là cần thiết để phá hủy các nhóm hydroxyl và tiếp tục thay đổi vị trí tương đối của các nhóm carbonyl và carbonyl. Xúc tác axit mang các liên kết carbonyl và este lại gần nhau hơn, do đó tăng tốc độ phản ứng hóa học. như sau:
Sản phẩm trung gian → Benzobarbital
Do đó, phương pháp phản ứng của rượu benzyl và urê của Benzobarbital là sản xuất Benzobarbital bằng cách trộn kỹ hỗn hợp phản ứng và thực hiện phản ứng hóa học quan trọng dưới tác dụng của xúc tác axit.
6. Phản ứng của anilin và đimetyl cacbonat:
Phương pháp này là sản xuất axeton -phenyl- -(2,2-dimetyl-1-pyrazol) bằng cách phản ứng với anilinone và dimetyl cacbonat, đồng thời chuyển hóa nó khi có mặt axit sunfuric thành Benzobarbital. Phương pháp này dễ vận hành nhưng thời gian phản ứng kéo dài nên không thích hợp cho sản xuất hàng loạt.
Nói chung, có nhiều phương pháp tổng hợp Benzobarbital, nhưng chủ yếu tập trung vào phản ứng của các hợp chất như benzaldehyde, anilaminoketone, acetophenone và urê. Các phương pháp tổng hợp khác nhau có những ưu điểm và nhược điểm riêng, cần được lựa chọn tùy theo tình hình cụ thể.