Tianeptinelà một loại thuốc chống trầm cảm có dạng bột màu trắng hoặc trắng, có vị đắng. Nó có độ hòa tan tốt, độ hòa tan trong nước là 7,91g/L, nhưng nó không hòa tan trong một số dung môi hữu cơ, chẳng hạn như acetone, chloroform và dimethyl sulfoxide. Tương đối ổn định trong điều kiện khô ráo và râm mát, nhưng dễ bị oxy hóa và thủy phân dưới ánh sáng mặt trời và điều kiện ẩm ướt. Nó nên được bảo quản trong môi trường kín gió, tối và khô. Nó là một loại thuốc chống trầm cảm có đặc tính vật lý tốt. Do đó, việc nghiên cứu tổng hợp và ứng dụng của chất này có ý nghĩa rất lớn.
Tianeptine (axit busspiranic) là một loại thuốc chống trầm cảm giúp cải thiện các triệu chứng trầm cảm bằng cách điều chỉnh các chất dẫn truyền thần kinh và phản ứng thần kinh. Nó có thể được điều chế bằng một số con đường tổng hợp khác nhau mà chúng tôi mô tả chi tiết bên dưới.
1. Phương pháp tổng hợp tại chỗ:
Phương pháp này ban đầu được phát triển vào năm 1980 bởi nhà hóa học người Pháp Antoine Nonclercq. Trong phương pháp này, các dung dịch axit benzoic (một hợp chất sẵn có) và thiophenecarbaldehyd được trộn lẫn và đun nóng với sự có mặt của bazơ để tạo thành axit buspironic. Phản ứng này thu được bằng phản ứng cộng axit nucleic (Thêm liên hợp) và phản ứng lacton hóa trên carbonyl của thiophene formaldehyde.
Tianeptine là một loại thuốc dùng để điều trị trầm cảm. Phương pháp tổng hợp tại chỗ của nó bao gồm ba bước sau:
1.1. Axit phthalic phản ứng với isopropanol acetal để tạo thành diisopropyl o-isopropoxybenzoate (DPA).
Phương trình phản ứng: axit phthalic cộng với 2-isopropanol → diisopropyl o-isopropoxybenzoate cộng với H2O*
Đầu tiên, thêm axit phthalic và isopropanol vào bình phản ứng, trộn kỹ bằng cách khuấy và đun nóng. Sau đó thêm chất xúc tác acetal và chất ổn định, sau đó tăng nhiệt độ phản ứng lên 120 độ và thực hiện phản ứng trong 4-6 giờ. Cuối cùng, sản phẩm phản ứng được làm lạnh và lọc.
1.2. DPA phản ứng với etylen oxit để tạo ra 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[4,5]dioxolinyl-3,5-axit diisopropoxybenzoic (THB).
Phương trình phản ứng: diisopropyl o-isopropoxybenzoate cộng với ethylene oxide → 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[4,5]dioxolyl-3,5-diisopropoxy phenylbenzoic acid cộng với 2-isopropanol
Trước tiên, thêm DPA và ethylene oxide vào bình phản ứng, đun nóng đến khoảng 80 độ và tiếp tục phản ứng trong 5-6 giờ. Sản phẩm sẽ dần hình thành. Sau khi phản ứng kết thúc, sản phẩm đầu tiên được chiết xuất bằng isopropanol, sau đó dịch chiết được chiết xuất theo lớp với một tỷ lệ nước nhất định để thu được sản phẩm THB.
1.3. Với sự có mặt của cyclopropanone và 6-axit aminocaproic, THB trải qua quá trình acyl hóa, khử cacbonyl và khử carboxyl để tạo ra Tianeptine.
Phương trình phản ứng: 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[4,5]dioxolinyl-3,5-axit diisopropoxybenzoic cộng với cyclopropanone cộng với 6-axit aminocaproic cộng với H2SO4 → Tianeptine cộng với CO2 cộng H3PO4 cộng H2O
Trước tiên, cho tất cả THB, cyclopropanone và 6-axit aminocaproic vào ấm phản ứng và thêm H2SO4 làm chất xúc tác. Nhiệt độ phản ứng được tăng lên 80-85 độ C. và thời gian phản ứng tiếp tục trong 6-8 giờ cho đến khi phản ứng xảy ra hoàn toàn. Sau đó, sản phẩm phản ứng được làm lạnh, trung hòa, lọc, rửa và sấy khô để cuối cùng thu được sản phẩm Tianeptine có độ tinh khiết cao.
Tóm lại, phương pháp tổng hợp tại chỗ của Tianeptine bao gồm nhiều bước như phản ứng acetal, phản ứng ethylene oxide và acyl hóa, khử carbonyl và phản ứng decarboxyl hóa. Trong quá trình điều chế thực tế, cần đảm bảo kiểm soát các điều kiện phản ứng, sử dụng chất xúc tác và tinh chế sản phẩm để thu được sản phẩm Tianeptine chất lượng cao.
2. Phương pháp tổng hợp Giacomini:
Nguyên tắc của quá trình tổng hợp này là phản ứng 5-chloro-thiophene-2-formyl clorua với bromoacetate để tạo ra 5-chloro-2-(2-bromoethoxy)-thiophene. 5-Cloro-2-(2-bromoethoxy)thiophene sau đó được phản ứng với benzoate để tạo ra etyl 5-chloro-2-(2-methoxyphenyl)-butanespironate. Hợp chất này bị thủy phân để tạo ra Tianeptine.
Phương pháp tổng hợp Giacomini là một loại tuyến đường tổng hợp thường được sử dụng của Tianeptine và nguyên tắc phản ứng hóa học của nó như sau:
1. Với sự có mặt của axit sunfuric, 2,5-dimetylanilin phản ứng với kali percacbonat để tạo thành dimetylaryl xeton.
2. Phản ứng ngưng tụ Knoevenagel của dimethylaryl ketone và thiadiazole dưới xúc tác của axit sulfuric tạo ra 7-(2,5-dimethylphenyl)-3-thiadiazolyl-2-axit butenoic.
3. 7-(2,5-dimethylphenyl)-3-thiadiazolyl-2-axit butenoic trải qua quá trình khử hydro hóa với sự có mặt của natri borohydride để tạo ra Tianeptine.
Các bước tổng hợp:
(1) Tổng hợp đimetyl aryl xeton:
(1.1) Cho 2,5-dimetylanilin và kali percacbonat vào bình phản ứng, thêm một lượng nhỏ axit sunfuric và khuấy đều.
(1.2) Thêm một lượng lớn axit sunfuric và phản ứng trong 2 giờ dưới sự kiểm soát nhiệt độ. Nhiệt độ phản ứng nên được duy trì ở khoảng 0 độ đến 5 độ . Sau phản ứng, lọc thu được kết tủa màu xanh cỏ.
(1.3) Cho kết tủa vào clorofom và kết tinh lại bằng etanol thu được tinh thể hình kim màu trắng. Sau khi lọc và sấy khô, thu được sản phẩm dimethyl aryl ketone.
(2) Tổng hợp 7-(2,5-dimetylphenyl)-3-thiadiazolyl-2-axit butenoic:
(2.1) Thêm dimethyl aryl ketone và thiadiazole vào cyclohexane và khuấy đều.
(2.2) Thêm một lượng lớn axit sunfuric và phản ứng ở 40 độ trong 30 phút. Sau phản ứng, để nguội đến nhiệt độ phòng, brom hóa được thêm riêng và phản ứng lại ở 40 độ trong 1 giờ. Sau khi phản ứng xảy ra hoàn toàn, thu được một lớp natri cacbonat màu đỏ.
(2.3) Lọc bỏ lớp natri cacbonat màu đỏ để thu được sản phẩm gồm 7-(2,5-dimetylphenyl)-3-thiadiazolyl-2-axit butenoic.
(3) Tổng hợp Tianeptine:
(3.1) Thêm 7-(2,5-dimetylphenyl)-3-thiadiazolyl-2-axit butenoic và natri bohiđrua vào etanol và khuấy để trộn đều.
(3.2) Ở nhiệt độ phòng, dichloromethane được thêm từ từ từng giọt vào dung dịch phản ứng trong khi khuấy liên tục và phản ứng trong 2 giờ. Cần tiếp tục đun nóng trong suốt quá trình để đảm bảo tiến độ của phản ứng.
(3.3) Sau khi phản ứng kết thúc, thêm từng giọt axit clohydric loãng đến pH 2. Lớp hữu cơ được chiết bằng n-hexan và quá trình chiết được lặp lại nhiều lần để loại bỏ tạp chất. Sau đó, dung môi được loại bỏ bằng cách lọc để thu được sản phẩm Tianeptine.
3. Lộ trình Lundbeck:
Nguyên liệu ban đầu của con đường Lundbeck là axit 2-(4-fluorophenyl)propanoic, được tổng hợp bằng các phản ứng acyl hóa và sắp xếp lại thành 5-metyl-2-(4- fluorophenyl)-4-phenyl -Etyl 4,5-dihydrothiophene-3-carboxylat. Tiếp theo, etyl cacboxylat này được hydro hóa để tạo ra etyl 5-metyl-2-(4-fluorophenyl)-4-phenyl-4,5-dihydrothiophene{{16 }}hydroxyaxetat. Ethyl glycolate này trải qua chu kỳ hóa trong điều kiện kiềm để tạo ra Tianeptine.
4. Alexander McClay Williams:
Phương pháp này dựa trên các phản ứng cacbonyl hóa. Đầu tiên, 1,4-butanediol dipropionate và 3-amino-5-bromothiophene trải qua phản ứng ngưng tụ khi có DMF. Tiếp theo, hợp chất thu được sau khi khử bảo vệ được acyl hóa bằng axit benzoic với sự có mặt của kali cacbonat. Cuối cùng, sản phẩm này trải qua quá trình thủy phân và lacton hóa trong điều kiện kiềm để tạo ra Tianeptine.
5. Phương pháp tổng hợp Rao S. Rapaka:
Trong phương pháp này, 5-bromo-2-thiophene màu cam được phản ứng với sulfonyl clorua để tạo ra 5-bromo-2-sulfonyl chlorothiophene. Hợp chất này sau đó được phản ứng với axit benzoic trong DMF để tạo ra 5-benzoyloxy-2-sulfonylchlorothiophene. Sau đó, nó được phản ứng với ethylenediamine ở nhiệt độ cao để tạo thành muối natri của Tianeptine.
tóm tắt:
Tianeptine là một loại thuốc chống trầm cảm mạnh được sử dụng rộng rãi trên toàn thế giới. Năm phương pháp tổng hợp được giới thiệu ở trên có nguồn chất trung gian và điều kiện phản ứng khác nhau, mỗi phương pháp đều có ưu và nhược điểm riêng. Trong đó, phương pháp tổng hợp tại chỗ có phản ứng đơn giản, nguyên liệu dễ kiếm; chất lượng trung gian của tuyến đường Lundbeck tương đối cao, năng suất thấp và tạo ra một lượng lớn chất thải; khó khăn chính trong lộ trình tổng hợp của Alexander McClay Williams nằm ở phản ứng gồm nhiều bước; phương pháp tổng hợp của Rao S. Rapaka Chất lượng của các chất trung gian cao hơn và cần được chuẩn bị cẩn thận, trong khi phương pháp Giaco Mni phức tạp hơn nhưng có thể thu được năng suất cao hơn.