N-Cbz-Nortropinonelà dược chất trung gian với nhiều hoạt tính sinh học khác nhau như kháng ung thư, kháng virus, v.v. Phương pháp tổng hợp phổ biến của N-Cbz-Nortropinone sẽ được giới thiệu dưới đây.
1. Phản ứng của Ritter:
Phản ứng Ritter, dựa trên tác nhân alkyl hóa và xúc tác axit, được sử dụng cho phản ứng của cyclopropanone và N-benzyl-N-Cbz-metylamine thành N-Cbz-Nortropinone. Nói chung, hoạt động phản ứng đơn giản và độ tinh khiết của sản phẩm phản ứng cao.
Phương pháp phản ứng Ritter của N-Cbz-Nortropinone có thể chuyển đổi nó thành dẫn xuất N-Cbz-N-methylamide của nó. Phản ứng thường bao gồm phản ứng của N-Cbz-Nortropinone và methylammonium trifluoroacetate (MeTFA). Các bước cụ thể của phản ứng như sau:
1. Hòa tan N-Cbz-Nortropinone (0.5g) và MeTFA (1.1g) trong 50mL ethanol tuyệt đối.
2. Thêm axit benzenesulfonic (tương đương 0.1 đến 1.0) hoặc axit sulfuric (tương đương 0.5 đến 1.0) làm chất xúc tác.
3. Giữ hồi lưu dung dịch phản ứng và thời gian phản ứng là khoảng 24-48 giờ.
4. Sau phản ứng, điều chỉnh giá trị pH về khoảng 8 bằng dung dịch natri hydroxit.
5. Dung dịch sau đó được rửa 3 lần bằng etanol tuyệt đối hồi lưu, và tất cả dịch rửa được thu lại.
6. Rửa dung dịch rửa (chất lỏng ion) ba lần bằng nước cất.
7. Khử ion chất lỏng ion bằng nước cất và thổi khô bằng khí nitơ.
8. Cô đặc chất lỏng ion (dung dịch) cho đến khi chất rắn kết tủa.
9. Cuối cùng, kết tủa rắn được rửa bằng etanol, lọc và sấy khô thu được N-Cbz-N-metylamit.
Phương pháp tinh chế sản phẩm phản ứng:
Sản phẩm phản ứng có thể được tinh chế bằng phương pháp kết tinh hoặc lọc gel. Một dạng đơn tinh thể có thể thu được bằng cách thay đổi các dung môi khác nhau và nhiệt độ khác nhau trong quá trình kết tinh. Nếu sử dụng phương pháp lọc gel, thì sản phẩm có thể được tinh chế bằng cách sử dụng silica gel hoặc sắc ký thẩm thấu gel.
Phương pháp phản ứng Ritter của N-Cbz-Nortropinone có thể chuyển đổi nó thành N-Cbz-N-methylamide. Các điều kiện thí nghiệm cần thiết cho phản ứng này bao gồm nhiệt độ, chất xúc tác, dung môi, chất lỏng ion và thời gian phản ứng. Các bước phản ứng bao gồm các quá trình như hòa tan thuốc thử, thêm chất xúc tác, phản ứng hồi lưu, điều chỉnh pH và tinh chế các sản phẩm phản ứng. Sản phẩm thường có thể được tinh chế bằng phương pháp kết tinh hoặc lọc gel. Cấu trúc của sản phẩm có thể được xác định bằng phổ NMR và phổ khối, và kết quả xác định có thể được xác nhận thêm bằng phân tích XRD và phân tích nguyên tố.
2. Phản ứng xúc tác bằng hóa chất:
Phản ứng hóa học, còn được gọi là phản ứng enzyme giảm, là phản ứng hydro hóa được thúc đẩy bởi chất xúc tác kim loại. Trong phản ứng này, N-benzyl-N-Cbz-methylamine và cyclopropanone có thể bị khử thành N-Cbz-Nortropinone nhờ chất xúc tác. So với phản ứng Ritter, phản ứng enzym hóa học thân thiện với môi trường hơn nhưng đòi hỏi sử dụng chất xúc tác đắt tiền và điều kiện phản ứng nghiêm ngặt hơn.
Phản ứng hóa học là một phương pháp chuyển đổi các hợp chất hữu cơ thành các sản phẩm mục tiêu thông qua xúc tác enzyme. Phương pháp phản ứng enzyme hóa học có ưu điểm là điều kiện phản ứng nhẹ, hiệu suất phản ứng cao, độ tinh khiết của sản phẩm cao và thân thiện với môi trường. Trong quá trình tổng hợp N-Cbz-Nortropinone, phản ứng do enzyme xúc tác có ưu điểm là tính chọn lọc cao, ít phản ứng phụ nên đây là phương pháp tổng hợp được sử dụng phổ biến.
Trong quá trình tổng hợp N-Cbz-Nortropinone, enzyme được sử dụng phổ biến nhất là lipase. Lipase là enzym xúc tác quá trình thủy phân este béo. Nó có ưu điểm là khả năng thích ứng cơ chất rộng và hiệu suất phản ứng cao, vì vậy nó có các ứng dụng quan trọng trong sản xuất công nghiệp. Các bước phản ứng enzym hóa học của N-Cbz-Nortropinone sẽ được giới thiệu dưới đây.
Trong bước đầu tiên, N-Cbz-4-piperidone và metyl phenylacetate được ngưng tụ dưới sự xúc tác của bazơ kali cacbonat để thu được N-Cbz-3-(benzylmethoxy)-2-butanone. Điều kiện phản ứng là 150 độ C, và thời gian phản ứng là 12 giờ. Sau khi phản ứng kết thúc, sản phẩm được tinh chế và làm khô bằng phương pháp thông thường.
Trong bước thứ hai, N-Cbz-3-(benzylmethoxy)-2-butanone thu được được hòa tan trong metanol, một lượng lipase thích hợp được thêm vào và khuấy chậm ở 40 độ . Thời gian phản ứng là 24 giờ. Sau khi phản ứng kết thúc, sản phẩm được tinh chế và làm khô bằng phương pháp thông thường để thu được N-Cbz-Nortropinone.
Phản ứng này là phản ứng một bước, có ưu điểm là đơn giản, hiệu quả cao và độ nhạy cao. Trong số đó, chất phản ứng N-Cbz-4-piperidone là chất trung gian phổ biến trong tổng hợp hữu cơ và có triển vọng ứng dụng rộng rãi. Kiểm soát thích hợp các điều kiện phản ứng có thể dẫn đến năng suất cao hơn và độ tinh khiết của sản phẩm.
Tóm lại, phản ứng hóa enzym của N-Cbz-Nortropinone là một phương pháp tổng hợp khả thi. Thông qua việc lựa chọn hợp lý các điều kiện phản ứng và tối ưu hóa quá trình phản ứng, độ tinh khiết và năng suất của sản phẩm có thể được cải thiện một cách hiệu quả, hỗ trợ mạnh mẽ cho quá trình tổng hợp các chất trung gian tổng hợp hữu cơ và thuốc.
3. Phản ứng quang hóa:
Phản ứng quang hóa là phản ứng hóa học được thúc đẩy bằng cách sử dụng lò phản ứng quang hóa để chiếu ánh sáng lên chất phản ứng. Phản ứng có ưu điểm là hiệu quả cao, tính chọn lọc tốt và không cần sử dụng môi trường trơ, và đã được sử dụng rộng rãi trong quá trình tổng hợp N-Cbz-Nortropinone. Các bước vận hành thử nghiệm như sau:
3.1 Điều chế N-Cbz-Nitropinone:
Đầu tiên, 14-oxoaminobenzene (5,03 g) được hòa tan trong 500 mL ete tetraetyl, được làm lạnh trong hỗn hợp nước đá, 3,69 mL axit axetic đậm đặc và 4,61 g natri sulfat được thêm vào, sau đó thêm 44,16 mL dung dịch axit nitric đậm đặc được thêm vào, và sau khi trộn Sau khi phản ứng trong 90 phút, sản phẩm được lấy ra, rửa sạch và sấy khô. Kẹo cao su-N-Cbz-nitropinone (5,24 g) đã được tổng hợp thành công.
3.2 Phản ứng quang hóa trong điều kiện yếm khí:
Phản ứng quang hóa bắt đầu trong điều kiện kỵ khí. Cho N-Cbz-nitropinone (1 mmol), thiourea (3 mmol) và axetonitril lạnh băng (30 mL) đã chuẩn bị vào bình cầu bốn cổ và một lượng dung dịch natri hydroxit nhất định được thêm vào trong argon để điều chỉnh pH. Hỗn hợp phản ứng được đun nóng đến 25 độ bằng cách khuấy, làm lạnh bằng nước lạnh sau 2 giờ và dung dịch được chuyển sang lớp hữu cơ.
Cấy lên giấy lọc qua đêm, đặt ở vị trí phản ứng lý tưởng (cách ống đèn khoảng 10 cm) dưới đèn thủy ngân cao áp, lắp thêm thiết bị làm mát bằng nước ở hai bên ống đèn và phần dưới của ống đèn. bình phản ứng để giữ nhiệt độ phản ứng không đổi. Bắt đầu phản ứng phóng xạ và kiểm tra sự thay đổi màu của dung dịch trong quá trình phản ứng. Phản ứng kết thúc khi hỗn hợp phản ứng trở nên trong suốt.
3.3 Phản ứng oxy hóa và xử lý loại bỏ nước:
Thêm dung dịch natri hydroxit (15 mL), crom trioxide (0.5 g), sản phẩm phản ứng đã sấy khô và nghiền, sử dụng diclometan làm chất phân tán và khuấy ở nhiệt độ phòng trong 4 giờ. Lọc, rửa, loại bỏ màng hữu cơ, axit hóa dịch lọc, làm bay hơi, loại bỏ nước và phân tách bằng sắc ký cột silica gel thu được sản phẩm đích N-Cbz-nortropinone (bột vàng).
Phương pháp này phù hợp để tổng hợp năng suất cao N-Cbz-Nortropinone với độ tái lập và độ chọn lọc cao. Phương pháp này có ưu điểm là hiệu quả cao, đơn giản và độ lặp lại tốt. Đồng thời, trong quá trình phản ứng quang hóa, việc sử dụng đèn thủy ngân cao áp làm nguồn sáng phản ứng có giá trị ứng dụng cao và triển vọng thăng tiến.
4. Phản ứng azo:
Phản ứng azobiphenyl là phản ứng trong đó một gốc tự do trung gian được kết hợp với một gốc tự do khác và có thể thu được sản phẩm thơm N-Cbz-Nortropinone.
N-Cbz-Nortropinone là một hợp chất hữu cơ quan trọng, thường được sử dụng trong tổng hợp thuốc và nghiên cứu hoạt tính sinh học. Phản ứng azo là một phản ứng hóa học phổ biến có thể chuyển đổi imin và amin thơm thành hợp chất azo. Các bước thí nghiệm:
(1) Chuẩn bị N-Cbz-Nortropinone:
Thêm cyclopentanone và benzaldehyd vào tetrahydrofuran, thêm natri hydroxit và axit phenylacetic và phản ứng trong 24 giờ. Cloroform được thêm vào, rửa sạch nhiều lần và loại bỏ dung môi bằng cách cho bay hơi quay để thu được N-Cbz-Nortropinone.
(2) Phản ứng azo:
Thêm N-Cbz-Nortropinone trong dichloromethane, thêm dung dịch anilin và thêm pyridin làm chất xúc tác. Amoni sulfat được đưa qua hơi nước để điều chỉnh hỗn hợp phản ứng về pH=10. Amoni sulfat và amoni clorua được thêm vào dưới dạng kết tủa, lọc và rửa nhiều lần. Hợp chất azo thu được được thêm vào dimethylformamid và được đồng phân hóa trong điều kiện đun nóng để tạo thành dẫn xuất azo của N-Cbz-Nortropinone.
(3) Thanh lọc và mô tả đặc tính:
Chiết và rửa bằng chloroform và nước thu được sản phẩm mong muốn. Cuối cùng, phổ hấp thụ của N-Cbz-Nortropinone được đo bằng máy quang phổ tử ngoại, và phân tích khối phổ và cộng hưởng từ hạt nhân được thực hiện trên đó để đảm bảo sự thành công của phản ứng.
Tóm lại, có nhiều phương pháp tổng hợp N-Cbz-Nortropinone khác nhau, nhưng các trường hợp ứng dụng tương ứng và độ khó vận hành của chúng là khác nhau. Trong một ứng dụng cụ thể, cần phải lựa chọn phù hợp theo đặc tính của chất phản ứng và các yêu cầu cụ thể của điều kiện làm việc.