Viên nang Trilostane ức chế 3 -hoạt động HSD như thế nào

Cụm từ "điều hòa hormone steroid" có thể đã được lấy trực tiếp từ sách giáo khoa sinh học. Nhưng con đườngviên nang trilostanehoạt động ở cấp độ enzym có giá trị to lớn đối với bạn, cho dù bạn là nhà nghiên cứu, chuyên gia thu mua dược phẩm hay người lập công thức lâm sàng. Chính xác kỹ thuật, thuyết phục khoa học và phân nhánh sâu sắc cho quá trình tạo steroid.

Trong bài đăng này, chúng tôi sẽ giải thích chính xác cách viên nang trilostane tương tác với con đường enzyme quan trọng ở vỏ thượng thận - và tại sao điều đó lại quan trọng đối với nghiên cứu sinh tổng hợp hormone và tìm nguồn cung ứng dược phẩm.

Viên nang Trilostane

1. Thông số kỹ thuật chung (có hàng)
(1)Tiêm
Có thể tùy chỉnh
(2) Máy tính bảng
Có thể tùy chỉnh
(3) API (Bột nguyên chất)
Túi giấy PE/Al/hộp giấy đựng bột nguyên chất
HPLC Lớn hơn hoặc bằng 99,0%
2.Tùy chỉnh:
Chúng tôi sẽ đàm phán riêng lẻ, OEM / ODM, Không có thương hiệu, chỉ dành cho nghiên cứu khoa học.
Mã nội bộ: BM-6-010

Trilostane CAS 13647-35-3

Sự phù hợp về cấu trúc giữa Trilostane và vị trí hoạt động của enzyme

Vỏ thượng thận sản xuất nhiều loại hormone steroid điều chỉnh mọi thứ, từ cân bằng điện giải đến phản ứng căng thẳng. Dòng bắt đầu với 3 -Hydroxysteroid dehydrogenase (3 -HSD), một enzyme gắn màng xúc tác một bước oxy hóa quan trọng trong quá trình sản xuất steroid.

Viên nang Trilostane có hoạt chất trilostane (CAS 13647-35-3) là một phân tử steroid tổng hợp có nhóm nitrile ở vị trí C4 và cấu trúc vòng 4,5 epoxy. Đây không phải là sự trùng hợp ngẫu nhiên. Sự sắp xếp phân tử của trilostane làm tăng ái lực liên kết với vị trí hoạt động của 3 -HSD.

Trilostane có cấu trúc tương tự như chất nền tự nhiên, Δ5-3 -hydroxysteroid, để cạnh tranh liên kết nhưng không bị chuyển hóa thành sản phẩm cuối cùng.

Trong các nghiên cứu về mô vỏ thượng thận, người ta thấy trilostane hoạt động như một chất ức chế cạnh tranh bằng cách liên kết với túi xúc tác phụ thuộc NAD+ của 3 -HSD và do đó cản trở quá trình xử lý cơ chất đúng cách. Các nghiên cứu động học ủng hộ mô hình liên kết cạnh tranh này, cho thấy giá trị Km rõ ràng tăng lên khi có mặt trilostane, phù hợp với sự ức chế cạnh tranh thuận nghịch.

Định vị và tính đặc hiệu trong mô tuyến thượng thận

Các dạng đồng phân của 3beta-HSD được biểu hiện ở tuyến thượng thận, tuyến sinh dục, nhau thai và các mô ngoại biên. Trilostane có tác dụng chọn lọc đối với các tế bào vỏ thượng thận, đặc biệt là các tế bào zona fasciculata và zona reticularis, nơi lần lượt tạo ra glucocorticoid và androgen tuyến thượng thận.

Tính chọn lọc ở cấp độ mô này là một trong những lý do tại sao viên nang trilostane tiếp tục là một loại thuốc được quan tâm về mặt dược lý. Các nhà nghiên cứu đã phát hiện ra dạng viên nang uống này có khả năng vận chuyển toàn thân và ức chế đáng kể các enzym vỏ thượng thận, từ đó tạo điều kiện thuận lợi cho việc kiểm soát liều lượng và mô hình dược động học dễ dàng hơn so với các dạng khác.

Tại sao việc chuyển đổi Δ5 sang Δ4 là một nút thắt cổ chai sinh hóa

Sản xuất hormone steroid là một cơ chế phân nhánh bắt đầu từ cholesterol. Trong những bước đầu tiên của quá trình này, cholesterol được tách thành chuỗi bên để cung cấp pregnenolone. Con đường từ pregnenolone khác nhau, nhưng trên thực tế, mọi ngã ba trên đường đều liên quan đến quá trình chuyển đổi Δ5-3 -hydroxysteroids được xúc tác bởi HSD thành các đối tác Δ4-3-ketosteroid của chúng.

Quá trình chuyển đổi này chuyển đổi pregnenolone thành progesterone, DHEA thành androstenedione và 17 -hydroxypregnenolone thành 17 -hydroxyprogesterone. Những thay đổi này đều cần thiết cho quá trình tổng hợp các hormone ở hạ lưu, bao gồm cortisol, aldosterone và androgen tuyến thượng thận.

Đây chính xác là điểm nghẽn màviên nang trilostanegiải quyết. Nó ức chế hoạt động 3 -HSD và do đó đồng thời làm giảm hiệu suất chuyển đổi ở nhiều nhánh sinh steroid. Sự ức chế enzyme phổ rộng này đã làm cho trilostane trở thành một hóa chất có giá trị trong môi trường nghiên cứu về tuyến thượng thận.

Bản chất có thể đảo ngược của việc ức chế 3 -HSD của Trilostane

Loại ức chế này có một đặc điểm quan trọng về mặt dược lý: khả năng đảo ngược. Trilostane không phải là chất ức chế HSD 3 -không thể đảo ngược. Thay vào đó, liên kết được thực hiện thông qua các tương tác không cộng hóa trị, chủ yếu là tiếp xúc kỵ nước và liên kết hydro với miền liên kết cơ chất của enzyme.

Hoạt tính của enzyme phục hồi chậm khi nồng độ trilostane trong huyết tương giảm.

Khả năng đảo ngược này có ý nghĩa về mặt lâm sàng và thực nghiệm. Điều đó có nghĩa là mức độ ức chế 3 -HSD phụ thuộc vào liều lượng và có thể chuẩn độ - một đặc tính mà các nhà nghiên cứu và nhà phát triển công thức đánh giá cao khi thiết kế các quy trình hoặc chế phẩm tùy chỉnh. Viên nang trilostane của Bloomtechz có sẵn ở dạng công thức có thể tùy chỉnh, hỗ trợ định lượng chính xác cho mục đích nghiên cứu và phát triển dược phẩm.

Việc ức chế hoạt động của 3 -HSD không chỉ "ngăn chặn" con đường tạo steroid. Nó thay đổi bối cảnh trao đổi chất ở thượng nguồn và hạ lưu ở vỏ thượng thận một cách cơ bản.

Viên nang trilostane ức chế 3 -HSD và dẫn đến sự tích tụ các chất nền Δ5-steroid, đặc biệt là pregnenolone và DHEA, gần khối enzyme. Đồng thời, việc cung cấp các chất trung gian Δ4-3-ketosteroid bị giảm, làm giảm lượng cơ chất của các enzym ở hạ lưu trong quy trình, bao gồm 21-hydroxylase và 11 -hydroxylase.

Các mô hình vỏ thượng thận đã chứng minh rằng sự ức chế HSD 3 -phụ thuộc vào liều của trilostane có thể làm giảm tuần hoàn cortisol, aldosterone và androgen tuyến thượng thận trong huyết tương ( 15 , 16 ).

Những sửa đổi này minh họa cho hiệu ứng lan tỏa sau khi phong tỏa một bước enzym, điểm hợp lưu của nhiều nhánh sinh steroid. Sự chuyển đổi trong quá trình tổng hợp steroid không phải là ngẫu nhiên – nó có thể dự đoán được, có thể lặp lại và mạch lạc về mặt sinh hóa.

3 -HSD chuyển đổi 17 -hydroxypregnenolone thành 17 -hydroxyprogesterone, tiền chất trực tiếp của cortisol .Viên nang trilostanelàm giảm chất nền có sẵn để tổng hợp cortisol ở giai đoạn sớm hơn. Trilostane là một biện pháp can thiệp ngược dòng, không giống như các loại thuốc phá vỡ các hoạt động enzyme ở cuối dòng chẳng hạn như 11 -hydroxylase.

Trilostane hoạt động trên nút HSD 3 - và ảnh hưởng đến quá trình tổng hợp tiền chất cortisol mà không nhất thiết phải can thiệp trực tiếp vào các bước enzyme cuối cùng. Các hệ thống thử nghiệm đã cho thấy sự tích tụ 17 -hydroxypregnenolone và pregnenolone phù hợp với sự tích lũy chất chuyển hóa ngược dòng được dự đoán bởi mô hình ức chế. Đặc tính này làm cho trilostane trở thành một phân tử tham chiếu hữu ích trong nghiên cứu về quá trình tạo steroid ở tuyến thượng thận.

Tầm quan trọng của việc ức chế 3 -HSD không chỉ là sự tò mò về mặt sinh lý. Trong quá trình phát triển thuốc, kiến ​​thức về cơ chế tác dụng cụ thể của hoạt chất là rất quan trọng trong việc quyết định chiến lược bào chế, thiết kế liều lượng và các yêu cầu về tiêu chuẩn chất lượng.

Độ tinh khiết của viên nang Trilostane Lớn hơn hoặc bằng 99,0% bởi HPLC. Điều này đảm bảo rằng tác dụng ức chế trong nghiên cứu là do đặc tính dược lý nội tại của hóa chất chứ không phải do tạp chất. Vật liệu đạt tiêu chuẩn GMP là điều bắt buộc đối với các sản phẩm dược phẩm trung gian và đây là lúc chất lượng sản xuất trở thành yếu tố quyết định.

Trilostane cấp quy định phải đáp ứng các yêu cầu phân tích nghiêm ngặt. Bloomtechz cung cấp tài liệu phân tích đầy đủ cho từng lô và tạo điều kiện xác minh chất lượng bằng phân tích HPLC, LC-MS và HNMR. Nếu nghiên cứu của bạn yêu cầu dữ liệu ức chế đặc hiệu enzyme trên một hóa chất có đặc tính rõ ràng thì viên nang hoặc API trilostane có độ tinh khiết cao đã được xác nhận là điểm khởi đầu hợp lý.

Viên nang trilostaneliên kết với vị trí hoạt động của 3 -HSD trong mô vỏ thượng thận, ức chế cạnh tranh và có thể đảo ngược hoạt động của 3 -HSD. Sự ức chế này ngăn cản sự chuyển đổi Δ5 thành Δ4 steroid, một bước quan trọng trong việc sản xuất glucocorticoids, Mineralocorticoid và androgen tuyến thượng thận. Các hậu quả về sau có thể dự đoán được và đặc trưng rõ ràng là giảm tổng hợp tiền chất cortisol, tích tụ các chất chuyển hóa ngược dòng và giảm đáng kể việc sản xuất steroid ở tuyến thượng thận. Trilostane tiếp tục là một công cụ hấp dẫn và được bảo vệ một cách khoa học đối với các nhà điều tra và nhà bào chế dược phẩm, những người mong muốn một chất ức chế sinh steroid tuyến thượng thận có đặc tính tốt.

Tại Bloomtechz, chúng tôi kết hợp 12+ năm chuyên môn về tổng hợp hữu cơ với quy trình sản xuất được chứng nhận GMP để cung cấp sản phẩm đạt tiêu chuẩn dược phẩmviên nang trilostanegiải pháp bạn có thể tin tưởng. Cơ sở sản xuất của chúng tôi - được chứng nhận bởi FDA Hoa Kỳ, EU GMP, JP và CFDA - đảm bảo chất lượng nghiêm ngặt ở mọi công đoạn. Chúng tôi cung cấp dịch vụ tùy chỉnh OEM/ODM, xác minh chất lượng ba liên kết và tài liệu phân tích đầy đủ bao gồm HPLC, LC-MS và HNMR. Là nhà cung cấp viên nang trilostane đủ tiêu chuẩn, Bloomtechz hỗ trợ các mục tiêu R&D và công thức của bạn bằng vật liệu cấp chính xác, giá cả minh bạch và hỗ trợ kỹ thuật đáp ứng. Hãy liên hệ với chúng tôi ngay hôm nay tạiSales@bloomtechz.com- đội ngũ của chúng tôi sẵn sàng xây dựng mối quan hệ hợp tác lâu dài với bạn.

1. Potts GO, Creange JE, Hardomg HR, Schane HP Trilostane, một chất ức chế hoạt động sinh tổng hợp steroid qua đường uống. Steroid, 1978, 32(2): 257–267.

2. Engelhardt D., Dorr G., Jaspers C., Knorr D. Ketoconazole Khối tổng hợp cortisol: tác dụng lên mô hình steroid tuyến thượng thận so với trilostane. Klinische Wochenschrift, 1985, 63(12): 607–612.

3. Puddefoot JR, Barker S., Vinson GP Trilostane ức chế 3 -hydroxysteroid dehydrogenase ở người. Tạp chí Nội tiết, 2006, 190(1): 79–84.

4. Schane HP, Potts GO Ức chế sinh tổng hợp steroid buồng trứng bằng trilostane. Khả năng sinh sản và vô sinh, 1979, 32(4): 464–467.

5. Simard J., Ricketts ML, Gingras S., Soucy P., Feltus FA, Melner MH Sinh học phân tử của họ gen 3 -hydroxysteroid dehydrogenase/Δ5-Δ4 isomerase. Đánh giá nội tiết, 2005, 26(4): 525–582.

6. Lacroix A., Feelders RA, Stratakis CA, hội chứng Nieman LK Cushing. The Lancet, 2015, 386(9996): 913–927.