Primido(liên kết:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/api-researching-only/primidone-powder-cas-125-33-7.html) là một loại thuốc chống động kinh có chứa một vòng isopren và hai nhóm chức carboxyl trong cấu trúc của nó. Phương pháp tổng hợp Primidone sẽ được giới thiệu dưới đây.
1. Phương pháp etyl axetoaxetat và urê
Đây là phương pháp tổng hợp sớm nhất của Primidone. Phương pháp là phản ứng Ethyl acetoacetate và urê để điều chế Primidone, và các bước như sau:
(1) Đun nóng Ethyl acetoacetate và urê trong etanol tuyệt đối và hòa tan khi khuấy.
(2) Trong điều kiện đun nóng, lần lượt thêm 0.5 mol chì axetat và kali nitrat và phản ứng trong 24 giờ.
(3) Axit hóa, chưng cất, chiết xuất, làm lạnh và tách tinh thể Primidone.
Phương pháp này có những ưu điểm nhất định: nguyên liệu dễ kiếm, thao tác đơn giản nhưng thời gian phản ứng kéo dài, năng suất không cao.
2. phương pháp -carbolinone
Phương pháp này là một trong những phương pháp tổng hợp quan trọng nhất của Primidone, và các bước như sau:
2.1. Tổng hợp -carbolinone
Trước hết, cần tổng hợp -carbolinone và lộ trình tổng hợp của nó như sau:
(1) Điều chế oxan-2,5-dione (1,3-cyclohexanedione) thông qua phản ứng ngưng tụ của benzen và axeton.
(2) Cho xiclohexanedione phản ứng với anhydrit axetic và axit sunfuric để tạo thành 4-oxo-4-benzoylcyclohexane-1,3-dione (công thức phân tử C13H12O4), còn được gọi là {{8} }(benzoyl) -4-oxo-1,3-cyclohexanedione hoặc butyrolactone.
(3) Phản ứng ngưng tụ Knoevenagel của butyrolactone dưới sự xúc tác của kali cacbonat, phản ứng với acetophenone tạo thành -benzylidene axit butyrolactic và khử hydro hóa để thu được -benzylidene- -axit butyrolactic .
(4) Theo phản ứng trùng ngưng Claisen, -benzylidene- -axit butyrolactic và octyl axetat được phản ứng bằng cách đun nóng để thu được etyl -(2-octyl axetat)carbazole-5-carboxylat (4,{ {7}} etyl diphenyl-2,3-carbazoledione-5-carboxylat).
(5) Cuối cùng, etyl -(2-octyl axetat)carbazol-5-carboxylat được thủy phân bằng xúc tác bazơ để thu được -carbolinon. Bước này là bước then chốt trong quá trình tổng hợp Primidone theo phương pháp này.
2.2. Tổng hợp Primidone
Quá trình tổng hợp Primidone có thể đạt được qua các bước sau:
(1) Một chất trung gian thu được bằng phản ứng ngưng tụ của -carbolinone và cymenophenone.
(2) Được xúc tác bởi photpho pentaclorua để phản ứng chất trung gian với 1,3-dioxane-2,5-dione để thu được chất trung gian mới.
(3) Cuối cùng, một chất xúc tác được sử dụng để xúc tác cho quá trình ngưng tụ thứ hai để tạo ra Primidone.
Trong các bước trên, bước đầu tiên là ngưng tụ -carbolinone và cymenophenone để thu được chất trung gian. Natri cacbonat cần được sử dụng làm chất xúc tác trong phản ứng này và phản ứng được thực hiện trong metanol. Trong phản ứng này, các nhóm carbonyl của -carbolinone và cumenone phản ứng với natri cacbonat để tạo thành rượu. Rượu này chứa hai vòng hợp nhất, đó là hai vòng -carbolinone có trong phân tử Primidone. Rượu có thể tiếp tục tham gia phản ứng tiếp theo với tư cách là chất phản ứng mới.
Bước thứ hai được xúc tác bởi photpho pentaclorua, do đó một chất trung gian mới được hình thành. Trong cấu trúc phân tử của chất trung gian này, một nguyên tử oxy được chia sẻ giữa vòng -carbolinone và nhóm cumenone, tạo thành một vòng. Vòng này là tiền thân của phản ứng ở bước 3.
Bước thứ ba là tổng hợp Primidone. Trong bước này, natri hydroxit hoặc kali hydroxit được sử dụng để xúc tác phản ứng ngưng tụ thứ hai để tạo thành Primidone từ chất trung gian trên. Trong quá trình này, chất trung gian trải qua phản ứng ngưng tụ trong vòng, do đó hoàn thành quá trình tổng hợp Primidone.
Nói chung, phương pháp tổng hợp -carbolinone là phương pháp tổng hợp phổ biến của Primidone, sử dụng thành công các phản ứng khác nhau như ngưng tụ Claisen, phản ứng Knoevenagel và ngưng tụ trong vòng để thực hiện quá trình tổng hợp Primidone.
3. 2-metyl-2-phương pháp metyl este của axit butenoic
Phương pháp này dựa trên cơ sở của 2-metyl-2-metyl este của axit butenoic, điều chế Primido bằng phản ứng và các bước như sau:
(1) Đun nóng 2-metyl-2-metyl este của axit butenoic và urê trong etanol tuyệt đối để tạo ra chất trung gian Primidone.
(2) Thêm natri hydroxit vào chất trung gian thu được và thực hiện quá trình thủy phân để tạo ra Primidone.
3.1. Con đường tổng hợp của 2-metyl-2-metyl este của axit butenoic như sau:
(1) Phản ứng của isopren và axit fomic để thu được 3-metylfuran-2-axit cacboxylic.
(2) Phản ứng của isopentene 3-formate và trimetylalumina ở nhiệt độ cao để tạo ra hydroxypyridin chức năng (4-hydroxy-2-metylpyridin).
(3) Với sự có mặt của natri hydroxit, thêm dimethyl phosphite (Diethyl phosphite) để phản ứng với hydroxypyridin chức năng dưới sự xúc tác của polyamit để tạo ra 2-metyl-2-este metyl axit butenoic (Ethyl {{3} } metyl-2-butenoat).
Trong các bước trên, bước đầu tiên là trước tiên phản ứng isopren với axit formic để thu được 3-isopentene formate, sau đó thông qua hai bước khử và xúc tác axit để cuối cùng thu được hợp chất pyridin chức năng. Trong số đó, bước khử sẽ chuyển nhóm cacboxyl được đưa vào thành nhóm rượu; bước xúc tác axit có thể làm cho nhóm hydroxyl trên vòng mất nước và bị loại bỏ trong khi tạo thành hợp chất pyridin. Bước thứ 3 sau đó là bước quan trọng của phản ứng 2-metyl-2-metyl este của axit butenoic.
3. 2. Quy trình tổng hợp Primidone như sau:
(1) Metyl 2-metyl-2-butenoat và benzaldehyd trải qua phản ứng ngưng tụ Claisen để tạo ra -benzylidene- -butyrolactat.
(2) Với sự có mặt của natri hydroxit, -benzylidene- -butyrolactate trải qua phản ứng lacton hóa để tạo ra 4-benzoyloxy-4-benzylidenecyclohexanedione.
(3) Phản ứng 4-benzoyloxy-4-benzylidenecyclohexanedione và isomenthylidene piperidine với sự có mặt của phốt pho pentaflorua để tạo ra Primidone.
Trong các bước trên, bước đầu tiên là tạo ra -benzylidene- -butyrolactate thông qua phản ứng ngưng tụ Claisen của 2-metyl-2-este metyl axit butenoic và benzaldehyd. Phản ứng này cần được thực hiện với sự có mặt của natri hydroxit và sản phẩm phản ứng có thể được lacton hóa thêm.
Trong bước thứ hai, -benzylidene- -butyrolactate trải qua phản ứng lacton hóa để tạo ra 4-benzoyloxy-4-benzylidenecyclohexanedione. Phản ứng này đạt được bằng cách loại bỏ phân tử rượu và một tác dụng khác của natri hydroxit là khử carboxyl hóa gốc axit butyrolactic trong -benzylidene- -butyrolactate. Sản phẩm cuối cùng là 4-benzoyloxy-4-benzylidenecyclohexanedione. Cấu trúc của nó chứa tiền chất của hai vòng -carbolinone.
Ở bước 3, các nguyên liệu thô chính của Primidone: 4-benzoyloxy-4-benzylidenecyclohexanedione và isomenthylidenepiperidin được phản ứng bởi sự xúc tác của phốt pho pentaflorua để tạo ra Primidone . Trong quá trình phản ứng này, isomengthylidene piperidine đóng vai trò quan trọng trong việc thúc đẩy phản ứng ngưng tụ nội vòng giữa hai chất phản ứng. Primidone được tổng hợp thông qua bước này.
Nói chung, phương pháp tổng hợp 2-metyl-2-metyl este của axit butenoic là một trong những phương pháp tổng hợp quan trọng của Primidone. Phương pháp này thực hiện quá trình tổng hợp Primidone thông qua các phản ứng khác nhau như ngưng tụ Claisen, phản ứng lacton hóa và xúc tác photpho pentaflorua. Nguyên liệu thô mà phương pháp này yêu cầu rất dễ kiếm và dễ vận hành, đây là một trong những phương pháp quan trọng để sản xuất Primidone công nghiệp quy mô lớn.
4. Phương pháp có xúc tác axit:
Phương pháp này là thực hiện xúc tác axit trong -carbolinone và axit axetic để thu được Primidone. Tiến hành như sau:
(1) Thêm -carbolinone vào axit axetic, thêm chất xúc tác axit và khuấy cho đến khi hòa tan hoàn toàn.
(2) Thêm natri cacbonat vào hệ thống phản ứng và tiếp tục khuấy.
(3) Hệ thống phản ứng được tách ra, chất rắn được lọc và các tinh thể Primidone được chiết xuất bằng ether.
Phương pháp này vận hành đơn giản và không cần sử dụng thủy phân natri hydroxit, nhưng năng suất thấp và không thích hợp cho sản xuất quy mô lớn.
Các bước cụ thể của phương pháp có xúc tác axit Primidone như sau:
Bước đầu tiên: điều chế metyl 2-phenyl-2-butenoat.
Con đường tổng hợp của 2-phenyl-2-metyl este của axit butenoic như sau:
(1) Axit trans-pentadienoic và vinyl metyl ete trải qua phản ứng ngưng tụ Claisen để tạo ra 2-metyl-2-este metyl của axit butenoic.
(2) Với sự có mặt của natri hydroxit, 2-metyl-2-metyl este của axit butenoic và benzaldehyd trải qua phản ứng ngưng tụ Claisen để tạo ra 2-phenyl-2-metyl este của axit butenoic.
Phản ứng trùng ngưng Claisen là lớp phản ứng liên kết hai phân tử chứa nhóm metylen hoạt động thông qua sự hình thành liên kết cacbon-cacbon. Phản ứng này là một trong những bước quan trọng trong quá trình tổng hợp Primidone.
Bước thứ hai: tổng hợp Primidone.
Quá trình tổng hợp Primidone đòi hỏi hai phản ứng xúc tác axit. Các bước cụ thể như sau:
(1) Đầu tiên, trong môi trường có chứa chất xúc tác (chẳng hạn như tetrahydrofuran hoặc etanol), 2-phenyl-2-metyl este của axit butenoic và benzaldehyd chịu phản ứng có xúc tác axit để tạo ra {{4} }(4-benzoyloxy Benzyl)-2-este metyl axit butenoic. Phản ứng này dẫn đến sự ngưng tụ nhóm carbonyl của benzaldehyd với nhóm hydroxyl của metyl 2-phenyl-2-butenoat được xúc tác bằng axit để tạo thành gốc rượu 4-benzoyloxybenzyl.
(2) Với cùng chất xúc tác, thực hiện phản ứng có xúc tác axit giữa sản phẩm phản ứng của bước trước và dimetylformamit để thu được Primidone. Phản ứng này sẽ làm cho phần rượu 4-benzoyloxybenzyl trong sản phẩm phản ứng của bước trước kết hợp với diformamid để tạo thành cấu trúc gồm hai vòng -carbolinone.
Cơ chế phản ứng của phương pháp có xúc tác axit Primidone như sau:
Đầu tiên, 2-phenyl-2-metyl este của axit butenoic và benzaldehyd trải qua phản ứng ngưng tụ Claisen có xúc tác axit để tạo ra 2-(4-benzoyloxybenzyl)-2-metyl axit butenoic este. Trong quá trình phản ứng, phần carbonyl của benzaldehyd và phần hydroxyl của 2-phenyl-2-este metyl axit butenoic tạo thành một chất cộng trong vòng năm cạnh và đồng thời tạo ra 1,{{10 }} sản phẩm khử nước, tức là ketol.
Sau đó, 2-(4-benzoyloxybenzyl)-2-metyl este của axit butenoic và diformamit phản ứng dưới sự xúc tác của axit để tạo thành Primidone. Các bước phản ứng cụ thể như sau:
(1) Nguyên tử hydro của rượu xeton tạo thành liên kết hydro với OH^- trong chất xúc tác (chẳng hạn như tetrahydrofuran hoặc etanol), do đó carbonyl và các phần khác được chuyển ra ngoài, khiến nó trở thành một nhóm rời tốt.
(2) Trên cơ sở này, rượu xeton được ngưng tụ để tạo thành vòng hai cạnh, sau đó xảy ra phản ứng cộng nucleophin để tạo ra tiền chất của Primidone 3-(4-benzoyloxybenzyl){{4} }hydroxy-2,5 - Dimetyl- -carbolinone.
(3) Ở bước cuối cùng, phản ứng dehydrat hóa vòng lại xảy ra trong phân tử tiền chất Primidone để tạo ra sản phẩm cuối cùng là Primidone.
Nhìn chung, trong quá trình tổng hợp Primidone được xúc tác bằng axit, hai quá trình ngưng tụ Claisen được thực hiện tuần tự, do đó kết hợp benzaldehyde và metyl 2-phenyl-2-butenoate để tạo thành tiền chất phân tử của Primidone. Quá trình này cần xúc tác axit để thúc đẩy phản ứng. Thông qua phương pháp này, có thể thu được Primidone một cách hiệu quả và đơn giản, và đây là phương pháp tổng hợp được sử dụng rộng rãi.
Tóm lại, các phương pháp chính để tổng hợp Primidone là phương pháp -carbolinone, phương pháp 2-metyl-2-butenoic acid methyl ester, phương pháp xúc tác axit, v.v., trong đó phương pháp -carbolinone là quan trọng và phổ biến nhất. đã sử dụng. Với sự phát triển của công nghệ, các nhà nghiên cứu không ngừng khám phá và cải tiến phương pháp tổng hợp Primidone nhằm tăng năng suất, giảm giá thành và cung cấp các lựa chọn thuốc tốt hơn cho điều trị lâm sàng.