Tetramisole Hiđrôclorualà một loại bột tinh thể màu trắng, rắn ở nhiệt độ phòng (tức là 25 độ). Khối lượng phân tử tương đối của nó là 240,75g/mol và mật độ của nó là 1,17g/cm3.Tetramisole Hcldễ hòa tan trong nước và ethanol, nhưng không dễ hòa tan trong axeton và ete. Độ hòa tan của nó trong nước là 46,6g/L ở 25 độ. Dưới tác động của ánh sáng, Tetramisole Hydrochloride có thể bị oxy hóa, nhưng khi tiếp xúc với nhiệt độ phòng, nó có thể duy trì ổn định ở dạng rắn. Nó là một loại thuốc chống giun sán phổ rộng thường được sử dụng để điều trị nhiễm ký sinh trùng ở người và động vật.
Phương pháp thứ nhất: phản ứng giữa metyl imidazole axetat và 2-chloropropionyl clorua, phương pháp này là một trong những phương pháp được sử dụng phổ biến nhất trong quá trình tổng hợp TH.
Quy trình cụ thể như sau:
Methyl imidazole axetat và 2-chloropropionyl clorua là những nguyên liệu thô chính để tổng hợp Tetramisole Hydrochloride. Methyl imidazole axetat là một loại bột màu trắng,
Các bước tổng hợp Tetramisole Hydrochloride:
Bước đầu tiên: phản ứng metyl imidazole axetat và 2-chloropropionyl clorua:
Trộn imidazole metyl axetat và 2-chloropropionyl clorua theo tỷ lệ 4:1, sau đó thêm một lượng chất xúc tác triethylamine (TEA) thích hợp. Tại thời điểm này, dung dịch phản ứng sẽ tạo ra kết tủa dạng gel màu trắng, sau đó sản phẩm được tách ra và tinh chế bằng cách lọc, làm mát, rửa và các phương pháp khác.
Bước thứ hai: phản ứng với axit phenylsulfuric:
Sản phẩm thu được ở bước đầu tiên được phản ứng với axit phenylsulfuric và nhiệt độ phản ứng được thực hiện ở 10-15 độ . Tại thời điểm này, sản phẩm sẽ trở thành kết tủa trắng, có thể được lọc, rửa và sấy khô để thu được axit 2-imidazolylvaleric đơn giản.
Bước thứ ba: phản ứng với tert-butylaluminum florua:
Sản phẩm thu được trong bước thứ hai được phản ứng với tert-butylalumin florua và phản ứng được thực hiện với dung môi trơ tetrahydrofuran (THF). Tại thời điểm này, phản ứng tạo ra kết tủa trắng, sau đó sản phẩm được tách ra và tinh chế bằng cách lọc, rửa, sấy khô, v.v.
Bước 4: Phản ứng với 2,3-diclo-5,6-dicyano-1,4-benzenedione:
Trộn sản phẩm thu được ở bước thứ ba với 2,3-diclo-5,6-dicyano-1,4-benzenedione theo tỷ lệ 1:1 và sản phẩm thu được sẽ trở thành một loại bột màu trắng và có thể hòa tan trong nước hoặc ethanol, đồng thời tạo ra một số tác dụng dược lý nhất định.
Bước thứ năm: phản ứng với HCl:
Hòa tan sản phẩm thu được ở bước thứ tư trong natri hydroxit (NaOH), sau đó thêm một lượng axit clohydric (HCl) thích hợp để trung hòa phản ứng. Tại thời điểm này, Tetramisole Hydrochloride được sản xuất và nó cũng có thể được tinh chế bằng cách lọc, rửa, sấy khô và các phương pháp khác.
Bằng cách phản ứng metyl imidazole axetat với 2-chloropropionyl clorua, phản ứng với axit phenylsulfuric, phản ứng với tert-butylaluminum florua, phản ứng với 2,3-diclo-5,6-dicyano{{ 6}},4-benzenedi Tetramisole Hydrochloride đã được tổng hợp thành công thông qua các bước phản ứng xeton và phản ứng với HCl.
Nhược điểm: Phương pháp này đòi hỏi điều kiện phản ứng khắc nghiệt và cần một lượng lớn dung môi hữu cơ.
Phương pháp thứ hai: phản ứng với imidazole acetone và crotonic acid:
Các bước chính của phương pháp là điều chế tiền chất 2-amino-2-metyl-1-propanol (AMP) thông qua phản ứng khử với sự có mặt của imidazol axeton và axit crotonic; sau đó, sulfonyl hóa Phản ứng AMP, thu được TH. Các bước cụ thể như sau:
Bước đầu tiên: chuẩn bị imidazole acetone:
Trong bình ba cổ 250 ml, thêm 50 ml axeton và 1,75 g natri pyruvate. Nó được khuấy đều và 8 ml acetaldehyde được thêm từ từ từng giọt vào đó. Sau đó, 10 mL chất xúc tác metyl tert-butyl ete được thêm vào và hỗn hợp phản ứng được khuấy. Lọ được tiếp xúc với nhiệt độ phòng trong 15 phút cho đến khi phản ứng hoàn tất. Cuối cùng, 100 mL nước khử ion được thêm vào, hỗn hợp phản ứng được lọc và chất lỏng đã lọc được thu lại.
Bước 2: Chuẩn bị Tetramisole Hydrochloride:
Trong bình ba cổ dung tích 250 ml, thêm 25 g axit crotonic và 50 ml etanol loại 00 và khuấy đều. Tiếp tục khuấy và thêm từ từ dung dịch imidazole acetone đã chuẩn bị trước đó vào hỗn hợp axit crotonic và etanol loại 00. Trong khi thêm dung dịch imidazolium acetone, một lượng axit clohydric 1M nhất định đã được thêm vào để điều chỉnh giá trị pH và hỗn hợp phản ứng được khuấy liên tục trong 30 phút. Hỗn hợp này sau đó được chiết xuất bằng cách thêm 20 ml axit axetic băng và 50 ml n-hexan. Dịch chiết chứa Tetramisole Hydrochloride, qua cô đặc để loại bỏ n-hexan và axit axetic băng, chất rắn còn lại là Tetramisole Hydrochloride.
Phương pháp điều chế bao gồm phản ứng với imidazolium acetone và axit crotonic, bằng cách điều chỉnh độ pH, chiết xuất và cô đặc, và cuối cùng thu được Tetramisole Hydrochloride dưới dạng thuốc tẩy giun.
Ưu điểm: Điều kiện phản ứng đơn giản, ít dung môi hữu cơ.
Nhược điểm: chi phí sản xuất cao hơn.
Phương pháp thứ ba: phản ứng imidazole acetone và N, N-dimethyl-N'-nitrohydrazine:
Trong phương pháp này, tiền chất của TH là N-(imidazolyl)-N,N-dimetyl-N'-nitrohydrazine (IDI). IDI trải qua phản ứng khử để thu được TH. Các bước phản ứng chi tiết như sau:
Bước 1: Chuẩn bị imidazole acetone:
Đầu tiên, chúng ta cần chuẩn bị imidazole acetone. Tên hóa học của imidazole acetone là 2,3,5,6-tetrahydro-6-phenylimidazo(2,1-b)thiazole, thường được sử dụng trong sản xuất thuốc, thuốc nhuộm và thuốc trừ sâu . Imidazoleacetone có thể thu được bằng cách phản ứng 3-phenyl-2,3-dihydrothiazolone với tert-butylamine khi có mặt natri hydroxit.
Bước 2: Điều chế N,N-Dimethyl-N'-nitrohydrazine:
N,N-Dimethyl-N'-nitrohydrazine (DMNG) là một hợp chất hữu cơ có công thức hóa học C6H14N4O4, có thể được sử dụng làm chất oxy hóa mạnh, chất xúc tác và phụ gia nhiên liệu. DMNG có thể thu được bằng cách thêm axit nitric và axit sunfuric vào dimetylformamit, sau đó lọc và làm khô.
Bước 3: Phản ứng của imidazole acetone và DMNG:
DMNG và imidazolium acetone đã được thêm vào cyclohexane, sau đó là phosgene. Phosgene thu được bằng phản ứng giữa amoniac và clo dưới ánh sáng. Sau phản ứng, hỗn hợp chất phản ứng được chưng cất dưới áp suất giảm để thu được dầu. Sau đó, axit clohydric được thêm vào và nó được làm lạnh đến 0 độ . Trong điều kiện khuấy liên tục, thêm dung dịch nước anhydrit axetic dư 10% theo trọng lượng, tiếp tục khuấy trong 20 phút và phản ứng kết thúc. Cuối cùng, dung dịch nước natri hydroxit dư 25 phần trăm tính theo trọng lượng được thêm từ từ từng giọt vào bể nước đá cho đến khi màu chuyển sang màu vàng đậm và thu được kết tủa.
Bước 4: Chuẩn bị Tetramisole HCL:
Tetramisole HCL có thể thu được bằng cách cho chất trung gian DMNG thu được ở bước trước phản ứng với rượu và axit clohydric, và phản ứng tạo ra sản phẩm phụ là methyl-(1-benzyl-2,3-dihydroimidazole{ {5}},5,6-trimetylpyridinium) clorua, bằng cách Kiểm soát độ pH để thu được độ tinh khiết của Tetramisole HCL. Sau phản ứng, lọc và sấy khô thu được sản phẩm rắn Tetramisole HCL.
Ưu điểm: TH có thể phát triển và ứng dụng tốt vào việc tổng hợp một số loại thuốc trừ sâu và thuốc mới.
Nhược điểm: Thời gian phản ứng dài hơn nên hiệu suất thấp hơn và lượng nước thải lớn.
Tóm lại, có nhiều cách tiếp cận khác nhau để tổng hợp Tetramisole Hydrochloride. Mặc dù mỗi phương pháp đều có những ưu điểm và nhược điểm riêng, nhưng tùy theo nhu cầu và điều kiện sản xuất thực tế mà lựa chọn phương pháp phù hợp để sản xuất một cách hợp lý. Trên đây là các bước pha chế Tetramisole Hydrochloride, một số hóa chất cần sử dụng cẩn thận. Cần lưu ý rằng các quy định về an toàn phải được tuân thủ và thiết bị bảo hộ phải được đeo đúng cách trong quá trình thí nghiệm.