trừu tượng
cholesterolquá trình trao đổi chất đóng một vai trò then chốt trong chức năng và sự phân cực của đại thực bào, một quần thể tế bào miễn dịch không đồng nhất với vai trò đa dạng trong quá trình phát triển ung thư. Bài viết này khám phá sự hiểu biết hiện tại về cách chuyển hóa cholesterol điều chỉnh các phản ứng chống ung thư qua trung gian đại thực bào, nêu bật các chiến lược điều trị tiềm năng.
 |
 |
Giới thiệu
Chuyển hóa cholesterol là một quá trình sinh học phức tạp bao gồm quá trình tổng hợp, vận chuyển, lưu trữ và phân hủy cholesterol trong cơ thể. Cholesterol là một phân tử lipid thiết yếu, đóng vai trò là thành phần cấu trúc của màng tế bào và là tiền chất để tổng hợp các loại hormone, axit mật và vitamin D.
Phần lớn cholesterol trong cơ thể được tổng hợp ở gan và ruột, trong đó gan là nơi tổng hợp chính. Quá trình tổng hợp cholesterol bắt đầu bằng việc chuyển đổi acetyl-CoA, sản phẩm phụ của quá trình chuyển hóa tế bào, thành 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA (HMG-CoA). Phản ứng này được xúc tác bởi enzyme HMG-CoA reductase, đây là enzyme điều hòa quan trọng trong quá trình tổng hợp cholesterol.
Sau khi được tổng hợp, cholesterol sẽ được vận chuyển khắp cơ thể dưới dạng các hạt lipoprotein. Các loại lipoprotein chính là lipoprotein mật độ cao (HDL), lipoprotein mật độ thấp (LDL) và lipoprotein mật độ rất thấp (VLDL). Các hạt HDL vận chuyển cholesterol từ các mô trở lại gan để bài tiết, trong khi các hạt LDL và VLDL vận chuyển cholesterol từ gan đến các mô.
 |
 |
Chuyển hóa cholesterol ở đại thực bào
Đại thực bào dựa vào cholesterol để sinh học màng, truyền tín hiệu và sản xuất cytokine. Cholesterol có thể được tổng hợp nội sinh hoặc thu được từ môi trường thông qua các thụ thể nhặt rác. Sự cân bằng giữa quá trình tổng hợp cholesterol và dòng ra ngoài được điều hòa chặt chẽ bởi nhiều enzyme và chất vận chuyển khác nhau, bao gồm 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase (HMGCR) và chất vận chuyển cassette liên kết ATP (ABC).
Vai trò của chuyển hóa cholesterol trong sự phân cực của đại thực bào
Sự phân cực của đại thực bào theo kiểu hình M1 (kích hoạt cổ điển) hoặc M2 (kích hoạt thay thế) bị ảnh hưởng bởi quá trình chuyển hóa cholesterol. Đại thực bào M1, đặc trưng bởi khả năng sản xuất cytokine tiền viêm cao, cần cholesterol để hoạt động tối ưu. Ngược lại, đại thực bào M2, thúc đẩy sự phát triển của khối u và hình thành mạch, có liên quan đến việc tăng lưu trữ cholesterol.
Chuyển hóa cholesterol và phản ứng chống ung thư qua trung gian đại thực bào
Bằng chứng tích lũy cho thấy rằng việc điều chỉnh chuyển hóa cholesterol có thể làm lệch sự phân cực của đại thực bào theo hướng kiểu hình chống ung thư. Ví dụ, ức chế tổng hợp cholesterol thông qua các chất ức chế HMGCR sẽ thúc đẩy quá trình phân cực M1 và tăng cường tiêu diệt khối u qua trung gian đại thực bào. Ngược lại, việc kích thích dòng cholesterol ra ngoài bằng cách điều chỉnh tăng cường các chất vận chuyển ABC sẽ tạo điều kiện cho sự phân cực M2 và sự phát triển của khối u.
Chiến lược trị liệu nhắm mục tiêu chuyển hóa cholesterol
Một số chiến lược điều trị nhắm vào chuyển hóa cholesterol trong đại thực bào đang được khám phá để điều trị ung thư. Chúng bao gồm việc sử dụng các chất ức chế HMGCR để thúc đẩy sự phân cực M1 chống ung thư, cũng như phát triển các loại thuốc mới kích thích dòng cholesterol chảy ra ngoài và ức chế sự phân cực M2 thúc đẩy khối u.
Nghiên cứu mới nhất
Vào ngày 19 tháng 4, nhóm nghiên cứu của Wang Hongyan tại Trung tâm Xuất sắc về Khoa học Tế bào Phân tử, Viện Hàn lâm Khoa học Trung Quốc, phối hợp với Đại học Thượng Hải, Đại học Fudan và Đại học Giao thông Thượng Hải, đã xuất bản một bài báo trực tuyến có tiêu đề 25-Hydroxycholesterol điều hòa lysosome Kích hoạt và chuyển hóa AMP kinase trong hệ miễn dịch. Tài liệu nghiên cứu về lập trình lại để giáo dục các đại thực bào ức chế miễn dịch. Nghiên cứu này đã phát hiện ra enzyme chuyển hóa cholesterol chủ chốt CH25H và chất chuyển hóa 25-HC có tác dụng ức chế hoạt hóa đại thực bào gây viêm, cung cấp mục tiêu trao đổi chất mới cho liệu pháp miễn dịch khối u nhắm vào đại thực bào và đề xuất phương pháp tái lập trình quá trình chuyển hóa cholesterol để điều chỉnh khả năng miễn dịch bẩm sinh. đạt được những hiểu biết mới.
Để đối phó với tình trạng nhiễm vi khuẩn gây bệnh, đại thực bào có thể tiết ra các cytokine và interferon gây viêm để loại bỏ mầm bệnh. Chúng có thể đáp ứng với sự kích thích của vi môi trường khối u hoặc cytokine IL-4/IL-13 và biểu hiện các cytokine và arginase chống viêm (Arg1) để tiêu thụ arginine trong vi môi trường và ngăn chặn sự tăng sinh tế bào T và khối u chức năng giết chết. Các chất chuyển hóa cholesterol là thành phần quan trọng của màng tế bào và màng cơ quan và có thể điều chỉnh sự tăng sinh tế bào, di cư, viêm và các chức năng khác, trong khi rối loạn cholesterol có liên quan đến nhiều loại bệnh. Trước đó, các nghiên cứu đã phát hiện ra rằng sự tích tụ 7-dehydrocholesterol có thể thúc đẩy sản xuất interferon loại I, điều này trái ngược với chức năng của interferon ức chế cholesterol. Cholesterol bị oxy hóa để tạo ra 25-hydroxycholesterol (25-HC); ngược lại, 25-HC bị oxy hóa để tạo ra 7a,25-hydroxycholesterol. 25-HC và 7a,25-hydroxycholesterol tăng cao trong máu ngoại vi của bệnh nhân mắc bệnh tự miễn, bệnh lupus ban đỏ hệ thống (SLE). Như Hình 7a,25-hydroxycholesterol làm giảm sự khởi phát của SLE bằng cách liên kết và kích hoạt thụ thể kết hợp protein G EBI2 trên bề mặt đại thực bào, ức chế sự biểu hiện của nhiều loại chemokine và các yếu tố gây viêm. Tuy nhiên, cách thức chuyển hóa cholesterol điều chỉnh các chức năng ức chế miễn dịch và cơ chế phân tử của các đại thực bào liên quan đến khối u (TAM) vẫn chưa rõ ràng.
Nhóm nghiên cứu đã sử dụng ba loại đại thực bào ức chế miễn dịch, đó là đại thực bào M2 được kích thích bởi cytokine IL-4 và IL-13, đại thực bào được ủ trong môi trường điều hòa của dòng tế bào ung thư gan Hepa1-6 và khối u rắn mô. Các TAM được phân loại đã được sàng lọc về mức độ biểu hiện của các enzym chuyển hóa cholesterol và người ta phát hiện ra rằng cholesterol 25-hydroxylase (CH25H) được tạo ra để có mức biểu hiện cao. Các nghiên cứu trước đây đã xác nhận rằng nhiễm trùng thúc đẩy sự biểu hiện cao của CH25H và oxy hóa cholesterol thành 25-HC, từ đó ngăn chặn vi rút xâm nhập tế bào chủ thông qua phản ứng tổng hợp màng. Nghiên cứu này cho thấy mức độ oxasterol 25-HC tăng lên trong đại thực bào M2, TAM và mô khối u. Bằng cách phân tích dữ liệu được công bố, scRNA-seq nhận thấy CH25H được biểu hiện cao trong MARCO+TAM hoặc LYVE{13}}TAM trong nhiều loại mô khối u rắn và có mối tương quan nghịch với tiên lượng của bệnh nhân khối u.
Hơn nữa, các nghiên cứu đã phát hiện ra rằng axit lactic trong vi môi trường khối u có thể tạo ra Ch25h và cytokine IL-4/IL-13 điều chỉnh quá trình phiên mã Ch25h thông qua yếu tố phiên mã STAT6. 25-HC tích lũy tích lũy trong các lysosome của đại thực bào và cạnh tranh với cholesterol để liên kết với protein tín hiệu định vị lysosome GPR155 nhằm ức chế hoạt hóa mTORC1. Bằng cách tăng cường kích hoạt AMPKa, yếu tố phiên mã STAT6 được phosphoryl hóa ở serine 564 để tăng cường hoạt động phiên mã của STAT6 và thúc đẩy các đại thực bào tạo ra nhiều Arg1 và các yếu tố chống viêm. Trong các đại thực bào, việc loại bỏ Ch25h có thể đảo ngược chức năng ức chế miễn dịch của TAM và ngăn chặn sự phát triển của các khối u dưới da khác nhau, kèm theo sự xâm nhập và kích hoạt tế bào T tăng cường cũng như biểu hiện cao của điểm kiểm tra miễn dịch PD{15}} trong các mô khối u. Do đó, sự kết hợp của kháng thể đơn dòng kháng PD1 có thể tăng cường hiệu quả chống khối u.
Tóm lại, nhắm mục tiêu cholesterol oxyase CH25H thúc đẩy quá trình chuyển đổi "khối u lạnh" thành "khối u nóng" và kết hợp các điểm kiểm soát miễn dịch để cải thiện hiệu quả miễn dịch của khối u. Nhóm nghiên cứu đã đề xuất khái niệm xác định vị trí của oxidsterol và cholesterol trong lysosome và sự cân bằng lẫn nhau giữa hai chất này để điều chỉnh số phận của đại thực bào. Đồng thời, họ đã mở rộng cholesterol oxidase CH25H và oxasterol 25-HC từ lĩnh vực nhiễm trùng sang lĩnh vực liệu pháp miễn dịch khối u.
Phần kết luận
Chuyển hóa cholesterol đóng vai trò cơ bản trong việc điều chỉnh sự phân cực và chức năng của đại thực bào trong bệnh ung thư. Bằng cách nhắm mục tiêu chuyển hóa cholesterol, chúng ta có thể khai thác tiềm năng chống ung thư của đại thực bào và phát triển các chiến lược trị liệu mới để điều trị ung thư. Nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào việc làm sáng tỏ các cơ chế phân tử làm cơ sở cho sự phân cực đại thực bào qua trung gian cholesterol và khám phá tiềm năng lâm sàng của các liệu pháp nhắm mục tiêu chuyển hóa cholesterol.