Cơ chế hoạt động của Pasireotide là gì?

Pasireotide là một dạng somatostatin đơn giản ban đầu đã nhận được rất nhiều sự quan tâm trong lĩnh vực nội tiết vì các đặc tính dược lý đặc biệt của nó và các ứng dụng được mong đợi trong y học. Nó hoạt động như một cyclohexapeptide được thiết kế bằng cách liên kết và kích hoạt các thụ thể somatostatin (SSTR) trong các mô cơ thể khác nhau. Trong mục blog này, chúng tôi sẽ nghiên cứu hệ thống hoạt động của sản phẩm, đối chiếu nó với hệ thống hoạt động của các chất tương tự somatostatin khác và xem tác động phục hồi của nó đạt được như thế nào bằng cách điều chỉnh các lộ trình gắn cờ xuôi dòng và hạn chế SSTR.

Việc hạn chế và kích hoạt thụ thể somatostatin (SSTR) là hệ thống hoạt động thiết yếu của pasireotide. SSTR là các thụ thể kết hợp protein G (GPCR) được lưu hành rộng rãi khắp các mô khác nhau, bao gồm cả hệ thống miễn dịch, tuyến tụy, hệ tiêu hóa và tuyến yên. Năm loại SSTR là SSTR1, SSTR2, SSTR3, SSTR4 và SSTR5. Có một khả năng sinh lý và vận chuyển mô riêng biệt cho từng phân nhóm này.

Pasireotide có các điểm mạnh dành cho SSTR 1, 2, 3 và 5. Ngoài ra, nó còn sở hữu nhiều đặc tính hạn chế. Optreotide và lanreotide, hai chất tương tự somatostatin bổ sung, ở mức độ rất cơ bản liên kết với SSTR2. Được chấp nhận, nó cực kỳ thuyết phục trong việc kiểm soát các tình trạng thần kinh nội tiết cụ thể như bệnh Cushing và bệnh to cực do đặc tính hạn chế thụ thể rộng rãi của nó.

Khi sản phẩm liên kết với SSTR, nó sẽ thay đổi tính đa dạng của thụ thể, hỗ trợ các protein G có liên quan, đặc biệt là họ Gi/o, bất lực trước chất độc ho gà. Chất tổng hợp có nguy cơ tạo ra AMP tuần hoàn (cAMP), quá trình gửi thứ hai cơ bản liên quan đến các quá trình tế bào khác nhau, được kiểm soát khi protein Gi/o được khởi động.

Sự giảm nồng độ cAMP của Pasireotide sẽ ảnh hưởng lớn đến chất tế bào thần kinh nội tiết và sự giải phóng peptide. Sự phát thải hóa chất adrenocorticotropic (ACTH) từ các tế bào corticotroph tuyến yên, nguyên nhân chính gây ra bệnh Cushing sản xuất quá nhiều cortisol, thực tế bị giảm đi nhờ sản phẩm. Tương tự như cách nó điều chỉnh dòng hormone tăng trưởng (GH) và yếu tố tăng trưởng giống insulin (IGF-1) thoát ra trên các tế bào tăng trưởng sinh dưỡng, vốn bị rối loạn điều hòa trong bệnh to cực, nó liên kết với SSTR2, SSTR3 và SSTR5.

Việc giới hạn sản phẩm đối với SSTR có thể điều chỉnh sự nhân lên của tế bào, quá trình tự hủy và giải phóng chất. Nó đã được chứng minh là có tác dụng ngăn chặn sự phát triển của các tế bào tiến triển khác, bao gồm cả tế bào ung thư thần kinh nội tiết, bệnh về ngực và tuyến tiền liệt, sự phát triển có hại của thần kinh nội tiết và u tuyến yên. Tác động chống tăng sinh này được cho là do sự thừa nhận về quá trình bắt giữ và chết theo chu kỳ tế bào cũng như hạn chế các con đường vận chuyển yếu tố tiến triển như con đường protein kinase được sắp xếp theo mitogen (MAPK) và phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) .

Ngoài ra, người ta đã chứng minh rằng sự ức chế SSTR của Pasireotide có tác dụng điều hòa miễn dịch, cho thấy rằng nó có thể hiệu quả hơn khi điều trị một số tình trạng. Một loạt các tế bào an toàn, bao gồm bạch cầu đơn nhân, tế bào lympho và đại thực bào, biểu hiện SSTR. Nó có thể khởi tạo SSTR, có thể thay đổi khả năng của các tế bào kháng thuốc và che đậy việc tạo ra các cytokine có hại.

Tóm lại là,PasireotideTác dụng có lợi của nó chủ yếu là do khả năng liên kết với các thụ thể somatostatin, đặc biệt là SSTR1, SSTR2, SSTR3 và SSTR5, thông qua nhiều cơ chế khác nhau, bao gồm điều hòa miễn dịch, ức chế phát thải hóa học, apoptosis và điều chỉnh tăng trưởng. Do đặc tính hạn chế thụ thể rộng nên nó có hiệu quả hơn trong việc điều trị một số vấn đề về thần kinh nội tiết. Theo cách này, nó có thể hữu ích trong các điều kiện khác nhau trong đó SSTR bị khóa trong sinh bệnh học.

Khi pasireotide liên kết với các thụ thể somatostatin (SSTR), một loạt các thời điểm báo hiệu tiếp theo sẽ xảy ra, điều này cuối cùng sẽ can thiệp vào tác dụng phục hồi của thuốc. Có nhiều chất vận chuyển nội bào, kinase và các yếu tố bản ghi khác nhau tham gia vào các con đường gắn cờ phức tạp và khác nhau này. Chúng ta sẽ xem xét các con đường truyền tín hiệu chính ở hạ lưu của Pasireotide và tác dụng của chúng đối với cơ chế hoạt động của thuốc trong phần này.

Một trong những bộ điều biến tín hiệu chính mà sản phẩm sử dụng là đường dẫn AMP (cAMP) tuần hoàn. Như đã nêu trước đây, nó liên kết với SSTR và kích hoạt protein Gi/o, làm giảm nồng độ cAMP nội bào và ức chế adenylyl cyclase. Sự suy giảm cAMP về cơ bản ảnh hưởng đến các quá trình khác nhau của tế bào, bao gồm giải phóng chất, nhân đôi tế bào và truyền đạt chất lượng.

Nó ngăn chặn sự phát thải ACTH và GH trong các tế bào thần kinh nội tiết, ví dụ, corticotrophs tuyến yên và somatotrophs, bằng cách cản trở việc gắn cờ cAMP. Điều này được thực hiện bằng cách thay đổi các tác nhân khác nhau ở hạ lưu của cAMP, chẳng hạn như protein kinase A (PKA) và các protein thương mại do cAMP trực tiếp khởi xướng (Epacs). Vì nó ức chế PKA và Epacs nên nó có tác động đến kiểu biểu hiện gen trong các tế bào này cũng như ức chế quá trình tổng hợp và giải phóng hormone.

Một con đường kêu gọi lớn khác được thay đổi bởi nó là con đường protein kinase (MAPK) được thúc đẩy bởi mitogen. Con đường MAPK, một yếu tố điều chỉnh chính cho sự tăng sinh, biệt hóa và sống sót của tế bào, có liên quan đến nhiều rối loạn viêm và tân sinh. Nó đã được chứng minh là liên kết với SSTR, ức chế sự kích hoạt của các kinase Raf, MEK và ERK cũng như các thành phần con đường MAPK khác.

Trong nhiều loại tế bào ung thư, tác dụng chống tăng sinh và gây chết tế bào của Pasireotide được tăng cường nhờ ức chế con đường MAPK. Ví dụ, việc che giấu gắn cờ MAPK của sản phẩm đã được chứng minh là có tác dụng ức chế chuyển động của chu kỳ tế bào và kích hoạt quá trình tự hủy trong u tuyến yên, dẫn đến ức chế tăng trưởng và mang lại kết quả lâm sàng. Tương tự, khả năng làm chậm sự phát triển của ung thư và nâng cao hiệu quả của các phương pháp điều trị đã được phê duyệt khác của Pasireotide đã bị cản trở bởi khả năng cân bằng con đường MAPK trong ung thư thần kinh nội tiết.

Bất chấp các con đường cAMP và MAPK, việc hạn chế SSTR của Pasireotide cũng có thể cân bằng con đường phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K). Việc kích hoạt con đường PI3K - một bộ điều khiển cơ bản bổ sung cho sự phát triển, tiêu hóa và sức bền của tế bào - có liên quan đến nhiều loại bệnh và các vấn đề trao đổi chất. Người ta đã chứng minh rằng nó ức chế con đường PI3K trong nhiều loại tế bào, bao gồm cả tế bào ung thư thần kinh nội tiết và tuyến yên.

Việc điều chỉnh con đường PI3K của sản phẩm có ý nghĩa quan trọng đối với tác dụng chuyển hóa và chống ung thư của nó. Ví dụ, trong u tuyến yên, lớp phủ của PI3K tuyên bố nó đã được chứng minh là làm thay đổi mức độ đầy đủ của các chất ức chế mTOR, gây ra sự phát triển đáng kể hơn và làm giảm kết quả lâm sàng. Sự ức chế con đường PI3K trong tuyến tụy của sản phẩm có thể có tác dụng bổ sung đối với quá trình tiêu hóa glucose và giải phóng insulin, nhưng các yếu tố chính xác vẫn còn là một bí ẩn.

PasireotideSự liên kết của SSTR với SSTR có thể ảnh hưởng đến các quá trình tế bào và đường truyền tín hiệu khác như tín hiệu canxi, hoạt động của kênh ion và tái tổ chức bộ xương tế bào. Những tác dụng khác nhau này góp phần tạo ra tác dụng đa hướng của sản phẩm trên các mô và bối cảnh bệnh khác nhau.

Sự cân bằng của các con đường gắn cờ xuôi dòng khác nhau, bao gồm các con đường cAMP, MAPK và PI3K, tạo thành thành phần hoạt động của sản phẩm. Do sự ức chế các con đường này của Pasireotide, một số tác động lên tế bào được gây ra, bao gồm thay đổi quá trình trao đổi chất, giảm sự tăng sinh tế bào, tăng apoptosis và giảm tiết hormone. Tính hữu ích của Pasireotide và sự phát triển các phương pháp điều trị mới đối với các tình trạng thần kinh nội tiết và các tình huống khác trong đó SSTR đóng vai trò quan trọng đòi hỏi sự hiểu biết thấu đáo về mối quan hệ phức tạp giữa các con đường gắn cờ này và chức năng rõ ràng ở mô của chúng.

Pasireotide là một trong nhiều loại thuốc được coi là chất tương tự somatostatin. Octreotide và lanreotide là hai thành viên khác của nhóm này. Mặc dù các biện pháp khắc phục này có một số đặc điểm có thể so sánh được trong cách sắp xếp hành động của chúng, nhưng có những khác biệt quan trọng khiến nó bị gạt sang một bên và làm nền tảng cho hồ sơ hỗ trợ đáng chú ý của nó. Trong phần này, chúng ta sẽ đối chiếu hệ thống hoạt động của sản phẩm với hệ thống hoạt động của các chất tương tự somatostatin khác và thảo luận về ý nghĩa của những khác biệt này đối với ứng dụng lâm sàng của chúng.

Cấu hình hạn chế thụ thể của sản phẩm và các chất tương tự somatostatin khác là điểm khác biệt cơ bản. Octreotide và lanreotide, các chất tương tự somatostatin thế hệ đầu tiên, chủ yếu liên kết với SSTR2, với ái lực thấp hơn với SSTR3 và SSTR5. Mặt khác, nó có phạm vi liên kết rộng hơn nhiều và có ái lực cao với SSTR1, SSTR2, SSTR3 và SSTR5.

Hiệu quả phục hồi đầy đủ và thành phần hoạt động của sản phẩm bị ảnh hưởng đáng kể bởi đặc tính hạn chế thụ thể rộng của nó. Pasireotide, trái ngược với các chất tương tự somatostatin cụ thể hơn, có thể phát huy tác dụng ức chế mạnh hơn và toàn diện hơn đối với việc thải hóa chất và phát triển ung thư bằng cách tập trung vào các phân nhóm SSTR khác nhau. Trong các tình trạng như bệnh Cushing và bệnh to cực, trong đó nhiều phân nhóm SSTR khác nhau có liên quan đến sinh bệnh học, điều này đặc biệt quan trọng.

Ví dụ, u tuyến corticotroph trong bệnh Cushing chứa nồng độ SSTR5 tăng cao, chất này thực tế không được chỉ định bởi octreotide hoặc lanreotide. Nó ức chế hiệu quả sự tiết ACTH và bình thường hóa nồng độ cortisol ở một số lượng đáng kể bệnh nhân mắc bệnh Cushing đã thất bại hoặc không thể phẫu thuật vì có ái lực cao với SSTR5. Khả năng tồn tại được cải thiện này đã được chứng minh trong các nghiên cứu sơ bộ lâm sàng, trong đó sản phẩm đã vượt trội hơn so với phương pháp điều trị giả và các phương pháp điều trị lâm sàng khác về mặt kết quả.

U tuyến somatotroph cũng biểu hiện nhiều phân nhóm SSTR, bao gồm SSTR2, SSTR3 và SSTR5 trong bệnh to cực. Mặc dù octreotide và lanreotide có thể làm giảm mức GH và IGF-1 ở nhiều người mắc bệnh to cực, nhưng vẫn có khả năng một số người sẽ kháng lại phương pháp điều trị hoặc ngừng dùng tất cả các thuốc cùng nhau. Nghiên cứu PAOLA cho thấy rằng hồ sơ liên kết thụ thể rộng hơn của nó có thể giúp những bệnh nhân này vượt qua tình trạng kháng thuốc và cải thiện khả năng kiểm soát sinh hóa.

Cấu hình hạn chế thụ thể rộng rãi hơn của Pasireotide cũng có thể mang lại lợi ích về tác dụng chống tăng sinh và chống ung thư, bên cạnh khả năng tồn tại tốt hơn trong việc kiểm soát phát thải hóa học. Bằng cách tập trung vào các phân nhóm SSTR khác nhau, nó có thể điều chỉnh mức độ lớn hơn của các lộ trình kêu gọi xuôi dòng thu hút sự cải thiện và sự kiên trì của tế bào, tương tự như các lộ trình MAPK và PI3K. Điều này có thể có tác động đến việc nó có thể thúc đẩy quá trình apoptosis và ngăn chặn sự phát triển của khối u ở cả khối u thần kinh nội tiết và không phải nội tiết thần kinh.

Trong mọi trường hợp, điều quan trọng là phải lưu ý rằng cấu hình giới hạn thụ thể lớn hơn của sản phẩm có thể được liên kết tương tự với một cấu hình tác động ngẫu nhiên khác nổi bật so với các chất tương tự somatostatin khác. Sự khác biệt rõ ràng nhất là Pasireotide làm tăng nguy cơ tăng đường huyết và đái tháo đường. Điều này được chấp nhận là kết quả trực tiếp do sản phẩm có khả năng cao đối với SSTR5, chất này được vận chuyển đến các tế bào beta tuyến tụy và dự kiến ​​sẽ có một phần trong quá trình giải phóng insulin. Bằng cách ức chế bài tiết insulin, nó có thể gây ra hoặc làm trầm trọng thêm tình trạng tăng đường huyết, đòi hỏi phải theo dõi và kiểm soát cẩn thận lượng đường trong máu trong quá trình điều trị.

Mặt khác, do liên kết đặc hiệu hơn với SSTR2, octreotide và lanreotide có cấu hình trao đổi chất thuận lợi hơn và ít có khả năng gây tăng đường huyết hơn. Có tính đến tình trạng đường huyết được đánh giá của từng bệnh nhân và các yếu tố nguy cơ khác, sự khác biệt về đặc điểm tác dụng này có thể giúp việc lựa chọn somatostatin dễ dàng hơn.

Tính đến mọi thứ,PasireotideVề cơ bản, hệ thống hoạt động của nó khác với hệ thống hoạt động của các chất tương tự somatostatin khác do tính chất nổi bật hơn của nó đối với các cấu hình hạn chế thụ thể SSTR1, SSTR2, SSTR3 và SSTR5. Bởi vì nó nhắm đến phạm vi rộng hơn của các phân nhóm SSTR, nên nó hiệu quả hơn trong việc kiểm soát sự tiết hormone và ức chế sự phát triển của khối u, đặc biệt khi có nhiều phân nhóm SSTR liên quan. Tuy nhiên, các tác dụng phụ rõ ràng của thuốc, đặc biệt là nguy cơ tăng đường huyết tăng cao, cũng bị ảnh hưởng bởi đặc tính hạn chế thụ thể rộng hơn của thuốc. Hiểu được những tiêu chuẩn này là rất quan trọng để chọn ra loại somatostatin cơ bản hợp lý nhất cho từng bệnh nhân và cập nhật kết quả điều trị đồng thời hạn chế các tác dụng phụ.

1. Colao, A., Petersenn, S., Newell-Price, J., Findling, JW, Gu, F., Maldonado, M., ... & Boscaro, M. (2012). Một nghiên cứu giai đoạn 3 trong 12-tháng về pasireotide trong bệnh Cushing. Tạp chí Y học New England, 366(10), 914-924.

2. Gadelha, MR, Bronstein, MD, Brue, T., Coculescu, M., Fleseriu, M., Guitelman, M., ... & Nhóm nghiên cứu Pasireotide C2305. (2014). Pasireotide so với việc tiếp tục điều trị bằng octreotide hoặc lanreotide ở những bệnh nhân bị bệnh to cực được kiểm soát không đầy đủ (PAOLA): thử nghiệm ngẫu nhiên, giai đoạn 3. Tạp chí Bệnh tiểu đường & Nội tiết Lancet, 2(11), 875-884.

3. Cuevas-Ramos, D., & Fleseriu, M. (2014). Các phối tử thụ thể Somatostatin và khả năng kháng trị trong u tuyến yên. Tạp chí Nội tiết Phân tử, 52(3), R223-R240.

4. Bruns, C., Lewis, I., Briner, U., Meno-Tetang, G., & Weckbecker, G. (2002). SOM230: một peptidomimetic somatostatin mới có liên kết với thụ thể yếu tố ức chế giải phóng somatotropin (SRIF) rộng và đặc tính kháng tiết độc đáo. Tạp chí Nội tiết Châu Âu, 146(5), 707-716.

5. Schmid, HA, & Schoeffter, P. (2004). Hoạt động chức năng của SOM230 tương tự đa phối tử ở các phân nhóm thụ thể somatostatin tái tổ hợp ở người hỗ trợ tính hữu ích của nó trong các khối u thần kinh nội tiết. Khoa thần kinh nội tiết, 80(Bổ sung 1), 47-50.

6. Lacroix, A., Gu, F., Gallardo, W., Pivonello, R., Yu, Y., Witek, P., ... & Boscaro, M. (2018). Hiệu quả và an toàn của pasireotide mỗi tháng một lần trong bệnh Cushing: thử nghiệm lâm sàng kéo dài 12 tháng. Tạp chí Bệnh tiểu đường & Nội tiết Lancet, 6(1), 17-26.

7. Silverstein, JM (2016). Tăng đường huyết do pasireotide gây ra ở bệnh nhân mắc bệnh Cushing hoặc bệnh to cực. Tuyến yên, 19(5), 536-543.

8. Henry, RR, Ciaraldi, TP, Armstrong, D., Burke, P., Ligueros-Saylan, M., & Mudaliar, S. (2013). Tăng đường huyết liên quan đến pasireotide: kết quả từ một nghiên cứu cơ học ở những người tình nguyện khỏe mạnh. Tạp chí Nội tiết lâm sàng & Chuyển hóa, 98(8), 3446-3453.