Tirzepatide(liên kết:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/peptide/tirzepatide-powder-cas-2023788-19-2.html), có công thức hóa học là C184H282N50O60S2, chứa 184 nguyên tử carbon, 282 nguyên tử hydro, 50 nguyên tử nitơ, 60 nguyên tử oxy và 2 nguyên tử lưu huỳnh. Nó là một chất bột màu trắng có sẵn dưới dạng thuốc tiêm. Trong quá trình điều chế, sản phẩm phản ứng cần được tinh chế và tinh chế nhiều lần để đạt độ tinh khiết cao. Trong ứng dụng lâm sàng, độ tinh khiết của thuốc phải đạt trên 99,5%. Không tan trong nước, ít tan trong etanol, tan tốt trong metanol. Tuy nhiên, độ hòa tan của hợp chất này trong các dung môi khác chưa được báo cáo. Một phân tử sinh học bao gồm các polypeptide cần xem xét nhiều yếu tố trong quá trình điều chế, sử dụng và bảo quản để đảm bảo chất lượng và tính ổn định của nó. Nó là một loại thuốc tương tự sinh học mới được phát triển bởi Lilly và Boehringer Ingelheim, thuộc loại chất chủ vận thụ thể nội tiết tố kép (GLP-1/GCG).
Tirzepatide, một loại thuốc tương tự sinh học mới được phát triển bởi Lilly và Boehringer Ingelheim, thuộc nhóm chất chủ vận thụ thể nội tiết tố kép (GLP-1/GCG). Phân tử của nó rất phức tạp và bao gồm nhiều dư lượng axit amin. Quá trình điều chế đòi hỏi tổng hợp và tinh chế hữu cơ nhiều bước để thu được sản phẩm có độ tinh khiết cao.
1. Hoạt hóa các đơn phân axit amin:
Quá trình điều chế Tirzepatide trước tiên cần chuẩn bị từng monome axit amin và kích hoạt nó để sử dụng cho quá trình tổng hợp tiếp theo. Phương pháp kích hoạt sử dụng cái gọi là chiến lược kích hoạt N,N-dimethylcarbamate (DMAP). Cách tiếp cận này cho phép các axit amin được phản ứng với DMAP để tạo thành các chất trung gian có thể được phản ứng thêm với các hợp chất khác. Lấy alanine làm ví dụ, bước đầu tiên phản ứng nó với DMAP và DCC để tạo thành chất trung gian kích hoạt DMAP của alanine. Sau đó, chất trung gian được ngưng tụ với các axit amin khác như axit glutamic để tạo thành 2-peptide, 3-peptide hoặc chuỗi polypeptit dài hơn.
2. Tổng hợp Tripeptide Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu và Lys-Glu-Val-Lys-Asp:
Tyr, Gly, Phe, Leu, Lys, Glu, Val, Asp 8 loại đơn phân axit amin được kết nối thông qua phương thức hoạt hóa của N,N'-dichloroheximine để tạo thành Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu và Lys -Glu- Val-Lys-Asp hai tripeptit. Lấy Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu làm ví dụ, đầu tiên ngưng tụ Tyr và Gly để tạo thành Tyr-Gly; sau đó ngưng tụ chất trung gian này với Gly, Phe và Leu tương ứng để tạo thành chuỗi peptit 4-Tyr-Gly-Gly-Phe -Leu; Cuối cùng, chuỗi peptit 4-này được phản ứng thêm với các hợp chất khác như GCG, GLP-1, v.v. để thu được Tirzepatide hoàn chỉnh.
3. Thắt đầu C của GCG:
Tương tác của GlyArgProArgArgGln(1)OH và 2,6-dimetylphenyl isocyanate tạo ra chất trung gian 1. Chất trung gian này được phản ứng với tripeptit Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu được điều chế ở bước trước để tạo thành tetrapeptit Tyr-Gly- Gly-Phe-Leu-GlyArgProArgArgGln(1)OH liên kết với đầu C của GCG. Sau phản ứng, cần phải tinh chế nhiều lần và hydro hóa xúc tác để cải thiện độ tinh khiết và chất lượng của sản phẩm.
4. Thắt đầu GLP-1 C:
Kích hoạt tripeptit Lys-Glu-Val-Lys-Asp trong DMF, sau đó phản ứng với tetrapeptit thu được ở bước trước để tạo thành Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-GlyArgProArgArgGln(1)-Lys-Glu-Val-Lys - Asp heptapeptit. Sau phản ứng, cần phải tinh chế nhiều lần và hydro hóa xúc tác để cải thiện độ tinh khiết và chất lượng của sản phẩm.
5. Ghi nhãn đầu cuối N:
Ở bước cuối cùng, đầu cuối N của Tirzepatide cần được dán nhãn. Kết hợp Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-GlyArgProArgArgGln(1)-Lys-Glu-Val-Lys-Asp heptapeptide với N-methylmalonyl-L-arginine-N'-tert-butoxycarbonyl (N-metylpropan-2- phản ứng oxy-carbonyl-L-arginine-Nt-butyl ester) (MPAC) để tạo thành Tirzepatide được dán nhãn.
Nhìn chung, phương pháp tổng hợp Tirzepatide trong phòng thí nghiệm yêu cầu tổng hợp và tinh chế hữu cơ nhiều bước, bao gồm kích hoạt các monome axit amin, liên kết tripeptide và tetrapeptide, hydro hóa xúc tác và ghi nhãn. Trong mỗi bước, các điều kiện phản ứng cần được kiểm soát để đảm bảo chất lượng và độ ổn định của sản phẩm. Mặc dù quy trình phức tạp và tốn thời gian, nhưng có thể thu được các sản phẩm Tirzepatide có độ tinh khiết cao thông qua phương pháp này, do đó đảm bảo chất lượng và độ an toàn của thuốc.
Tirzepatide là một phân tử polypeptide chứa nhiều gốc axit amin, rất đa dạng và phức tạp về mặt hóa học.
1. Cấu trúc phân tử:
Cấu trúc phân tử của Tirzepatide bao gồm peptide GLP-1 đầu N, peptide GCG đầu C và peptide chuỗi dài kết nối cả hai. Trong số đó, peptit GLP-1 và GCG là hai peptit có hoạt tính sinh học có thể phát huy tác dụng điều trị bằng cách nhắm mục tiêu các thụ thể GLP-1 và GCG. Các peptide chuỗi dài bao gồm nhiều gốc axit amin, bao gồm một số axit amin không tự nhiên (chẳng hạn như Arg, Pro, Gln, v.v.) và các đơn vị cấu trúc đặc biệt (chẳng hạn như N-ethylmalonyl-L-arginine-N' - tert-butoxycarbonyl và 3-methoxytyrosine). Trong phân đoạn peptide chuỗi dài, cũng có hai gốc proline N-alkyl hóa và việc đưa các đơn vị cấu trúc này có thể cải thiện tính ổn định và hiệu quả của Tirzepatide.
2. Độ hòa tan:
Độ hòa tan của Tirzepatide bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố, chẳng hạn như dung môi, giá trị pH, cường độ ion, v.v. Trong nước, do cấu trúc phân tử phức tạp nên độ hòa tan của Tirzepatide thấp, khoảng 0.{{1} } mg/mL. Ở các giá trị pH cao hơn, độ hòa tan của Tirzepatide tăng lên, nhưng ở các giá trị pH quá thấp hoặc cao, nó trở nên không ổn định và biến chất. Ngoài ra, Tirzepatide cũng có thể được hòa tan trong một số dung môi hữu cơ, chẳng hạn như formamide, ethanol, DMSO, v.v.
3. Tính ổn định:
Since Tirzepatide contains multiple amino acid residues and unnatural amino acids, its stability is affected by various factors, such as temperature, pH value, light and so on. Under conventional hot and humid conditions (40°C, 75% relative humidity), Tirzepatide has good stability and can maintain long-term stability. However, Tirzepatide is prone to degradation and inactivation under high temperature (>60 độ) hoặc nhiệt độ thấp (<4°C) conditions. In addition, Tirzepatide is also prone to degradation at too low or too high a pH, so it needs to be stored at an appropriate pH. Tirzepatide is also easily inactivated under light conditions, so direct sunlight, ultraviolet radiation and other effects should be avoided.
4. Độ axit và độ kiềm:
Vì Tirzepatide chứa nhiều dư lượng axit amin nên nó có một số đặc tính axit-bazơ nhất định. Trong nước, dung dịch Tirzepatide có tính axit yếu và giá trị pH của nó vào khoảng 5-6. Trong điều kiện axit yếu, Tirzepatide dễ bị biến chất và mất hoạt tính nên cần được bảo quản ở giá trị pH thích hợp. Ngoài ra, Tirzepatide cũng có khả năng đệm nhất định và có thể duy trì sự ổn định và hoạt tính sinh học nhất định ở các giá trị pH khác nhau.
5. Tính chất nhiệt hóa:
The thermochemical properties of Tirzepatide mainly include melting point, heat, and thermal decomposition. Due to its complex molecular structure, the melting point of Tirzepatide is difficult to determine. In terms of heat, the heat of combustion of Tirzepatide is -1412 kJ/mol, indicating that it is an exothermic reaction. In terms of thermal decomposition, Tirzepatide can decompose under high temperature conditions (>200 độ). Các khí sinh ra trong quá trình phân hủy nhiệt chủ yếu là khí carbon dioxide, carbon monoxide, khí axit sulfuric, v.v., vì vậy cần tránh ảnh hưởng của điều kiện nhiệt độ cao trong quá trình bảo quản và sử dụng.
Tóm lại, Tirzepatide là một phân tử polypeptide chứa nhiều gốc axit amin và tính chất hóa học của nó bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố. Tirzepatide có độ hòa tan, khả năng đệm và đặc tính axit-bazơ nhất định, đồng thời có thể duy trì sự ổn định lâu dài trong các điều kiện thích hợp. Tuy nhiên, trong các điều kiện như giá trị pH quá thấp hoặc quá cao, nhiệt độ quá thấp hoặc quá cao và ánh sáng, Tirzepatide dễ bị phân hủy và mất hoạt tính. Do đó, cần chú ý đến ảnh hưởng của các yếu tố này khi lưu trữ và sử dụng Tirzepatide, đồng thời thực hiện các biện pháp bảo vệ thích hợp để đảm bảo hiệu quả và an toàn.