Xịt Kisspeptin-10

Ung thư vú là khối u ác tính có tỷ lệ mắc cao nhất ở phụ nữ. TNBC là chỉ định cốt lõi của phun KP-10 vì không có thụ thể hormone, HER2 âm tính, tỷ lệ di căn cao (di căn phổi/gan/não) và tiên lượng xấu.
Hiệu ứng in vitro: Đối với các tế bào TNBC (MDA-MB-231, MDA-MB-157), sử dụng mô phỏng phun phun KP-10 (10-100nM) có thể ức chế sự di chuyển tế bào từ 60% -80%, giảm sự xâm lấn tới 70%, gây ra apoptosis 40% và đảo ngược kiểu hình EMT.

Thí nghiệm in vivo trên động vật: Mô hình chuột cấy ghép TNBC, thuốc xịt mũi KP-10 (100 μ g/lần xịt, hai lần một ngày, kéo dài trong 6 tuần), số lượng nốt di căn phổi giảm 85% -95%, tỷ lệ ức chế di căn gan đạt 80%, thể tích khối u giảm 40% -50% và thời gian sống sót của chuột kéo dài 30% -40%.
Khả năng biến đổi lâm sàng: các mẫu lâm sàng xác nhận tỷ lệ biểu hiện GPR54 dương tính trong mô TNBC là 65% và tỷ lệ ức chế di căn của thuốc xịt KP-10 trên bệnh nhân TNBC dương tính GPR54 cao hơn đáng kể so với bệnh nhân âm tính, có thể được sử dụng như một phương pháp điều trị phụ trợ sau phẫu thuật để ngăn ngừa tái phát và di căn.

U ác tính là khối u da ác tính và di căn nhanh nhất, với di căn sớm ở phổi, gan và não và tỷ lệ sống sót sau 5 năm thấp. Gen KISS1 lần đầu tiên được tìm thấy trong khối u ác tính. Thuốc xịt KP-10 có tác dụng ức chế tự nhiên mạnh mẽ đối với sự di căn của khối u ác tính.
Tính đặc hiệu của cơ chế: Gen KISS1 bị methyl hóa hoàn toàn và im lặng trong khối u ác tính di căn. Xịt KP-10 có thể kích hoạt tín hiệu khử bằng GPR54, khôi phục biểu hiện KISS1 nội sinh, hình thành phản hồi tích cực của "KP-10 ngoại sinh → kích hoạt KISS1 nội sinh → ức chế di căn" và ngăn chặn di căn một cách hiệu quả.

Tác dụng in vivo: Mô hình chuột di căn phổi u ác tính B16, xịt khí dung KP-10 (50 μ g/lần, hai lần một ngày, 4 tuần), số lượng nốt di căn phổi giảm 90% -95%, ngăn chặn gần như hoàn toàn di căn phổi; Tỷ lệ ức chế tăng trưởng khối u nguyên phát là 50% và không có phản ứng độc hại đáng kể.
Giá trị lâm sàng: Nó có thể được sử dụng như một liệu pháp bổ trợ cho khối u ác tính sau phẫu thuật để loại bỏ các di căn vi mô; Hoặc điều trị giảm nhẹ ở giai đoạn muộn có thể trì hoãn sự tiến triển của di căn và kéo dài thời gian sống sót.

Ung thư nội mạc tử cung là loại u ác tính thường gặp ở đường sinh sản nữ, dễ bị thâm nhiễm cơ sâu, di căn bạch huyết, di căn xa ở giai đoạn muộn. Biểu hiện thấp của KISS1/GPR54 có liên quan chặt chẽ đến tiên lượng xấu. Thuốc xịt KP-10 ức chế sự di căn của ung thư nội mạc tử cung bằng cách ức chế sự xâm lấn của tế bào ung thư, ngăn chặn sự hình thành mạch bạch huyết và đảo ngược EMT.
Tác dụng in vitro: KP{6}}10 có thể ức chế sự xâm lấn do SDF-1 gây ra (tỷ lệ ức chế 70% -80%), giảm hoạt động MMP-2 và MMP-9, điều chỉnh tăng biểu hiện E-cadherin và ức chế sự di chuyển tế bào trong tế bào ung thư nội mạc tử cung (Ishikawa, RL95-2).

Tác dụng in vivo: Mô hình cấy ghép ung thư nội mạc tử cung, phun niêm mạc miệng KP-10 (100 µg/lần, 2 lần/ngày, trong 6 tuần), tỷ lệ di căn bạch huyết giảm 60%, tỷ lệ ức chế di căn xa (phổi/gan) đạt 75%, độ sâu xâm lấn của khối u giảm đáng kể.
Ý nghĩa lâm sàng: Nó có thể được sử dụng để ngăn ngừa di căn vi mô bạch huyết sau phẫu thuật ung thư nội mạc tử cung sớm; Liệu pháp xạ trị và hóa trị kết hợp giai đoạn muộn có thể tăng cường ức chế di căn và cải thiện tiên lượng.

Ung thư tuyến tiền liệt dễ bị di căn xương (tỷ lệ mắc 80%), dẫn đến đau xương, gãy xương, chèn ép tủy sống và ảnh hưởng nghiêm trọng đến chất lượng cuộc sống. Thuốc xịt KP-10 có thể ức chế sự di căn của ung thư tuyến tiền liệt bằng cách ức chế sự xâm lấn của tế bào ung thư tuyến tiền liệt, ngăn chặn hóa trị vi môi trường xương, ức chế hoạt động của tế bào hủy xương.

Đặc điểm cơ chế: Tế bào ung thư tuyến tiền liệt biểu hiện cao GPR54 và KP-10 có thể ngăn chặn hóa hướng động xương qua trung gian CXCR4/SDF-1, ức chế sự di chuyển của tế bào ung thư đến mô xương; Đồng thời ức chế sự biệt hóa và hoạt động của tế bào hủy xương, giảm sự phá hủy xương và giảm đau xương.
Tác dụng in vivo: Mô hình chuột di căn xương PC-3 ung thư tuyến tiền liệt, thuốc xịt mũi KP-10 (100 μ g/lần, hai lần một ngày, 8 tuần), giảm số lượng di căn xương từ 70% -80%, giảm đáng kể mức độ hủy xương, giảm bớt hành vi đau xương của chuột và kéo dài thời gian sống thêm 25%.

Hóa trị là phương pháp điều trị chính cho các khối u tiến triển, nhưng liều cao có độc tính cao, dễ bị kháng thuốc và hiệu quả kém trong điều trị di căn vi mô. Thuốc xịt KP-10 kết hợp với hóa trị liệu (cisplatin, paclitaxel, doxorubicin) có tác dụng hiệp đồng ức chế di căn, làm nhạy hóa hóa trị, giảm liều hóa trị và giảm độc tính.

Cơ chế cộng tác: KP-10 đảo ngược EMT, khôi phục độ nhạy cảm của tế bào ung thư kháng thuốc với thuốc hóa trị; Ức chế sự hình thành mạch khối u và tăng cường làm phong phú các loại thuốc hóa trị trong các mô khối u; Gây ra apoptosis tế bào ung thư và tiêu diệt tế bào ung thư bằng các loại thuốc hóa trị.
Tác dụng kết hợp: Trong mô hình TNBC, thuốc xịt KP-10+paclitaxel liều thấp (1/2 liều thông thường) có thể ức chế di căn phổi tới 90%, cao hơn so với dùng paclitaxel đơn thuần (50%) hoặc KP-10 đơn thuần (70%); Liều lượng của thuốc hóa trị đã giảm 50%, độc tính giảm 60% và khả năng sống sót của chuột được kéo dài thêm 40%.

Các khối u di căn cao (chẳng hạn như khối u ác tính và TNBC) thường giảm độ nhạy cảm với KP-10 do quá trình methyl hóa các gen KISS1/GPR54 bị im lặng. Kết hợp với các thuốc khử methyl (dexitabine, azacytidine), quá trình methyl hóa chuyển gen thuận nghịch và biểu hiện GPR54 được điều chỉnh tăng cường đã nâng cao đáng kể tác dụng ức chế vận chuyển của thuốc xịt KP-10.

Cơ chế nhạy cảm: Thuốc khử methyl ức chế DNA methyltransferase, phục hồi biểu hiện gen KISS1/GPR54 và làm cho tế bào ung thư tái biểu hiện GPR54, tăng độ nhạy cảm với KP-10 lên 3-5 lần.
Tác dụng kết hợp: Trong mô hình u hắc tố, xịt dexitabine+KP-10, tỷ lệ ức chế di căn phổi đạt 95%, cao hơn đáng kể so với chỉ dùng KP-10 (70%); Sự biểu hiện của GPR54 được điều chỉnh tăng gấp 4 lần và tỷ lệ apoptosis của tế bào ung thư tăng gấp 2 lần.