Máy tính bảng GLP

Quá trình tổng hợp peptide yêu cầu sử dụng axit amin loại-có độ tinh khiết cao ( Lớn hơn hoặc bằng 99%) L-, trong đó việc đưa vào các axit amin không tự nhiên (chẳng hạn như axit alpha aminoisobutyric) có thể tăng cường khả năng chống thủy phân bằng enzyme của thuốc. Ngoài ra, các nhóm bảo vệ (như Fmoc, Boc) cần được sử dụng trong quá trình tổng hợp để bảo vệ chuỗi bên axit amin và ngăn chặn các phản ứng phụ xảy ra. Việc loại bỏ các nhóm bảo vệ đòi hỏi phải kiểm soát chặt chẽ các điều kiện (chẳng hạn như sự phân tách axit hỗn hợp TFA/TIS/H ₂ O) để đảm bảo tính toàn vẹn của chuỗi polypeptide.

Chuỗi bên axit béo là chìa khóa để kéo dài-thời gian bán hủy của thuốc GLP-1. Chuỗi bên diaxit C18 của semaglutide được liên kết cộng hóa trị với chuỗi chính, làm tăng tính kỵ nước phân tử và thúc đẩy sự liên kết của nó với albumin huyết tương, do đó làm giảm quá trình lọc thận. Quá trình tổng hợp chuỗi bên axit béo đòi hỏi nguyên liệu thô có độ tinh khiết cao (Lớn hơn hoặc bằng 98%), đồng thời phải kiểm soát độ dài và độ bão hòa của chuỗi để đảm bảo sự ổn định chuyển hóa của thuốc.

Thuốc GLP{2}}1 đường uống cần khắc phục được độ pH thấp và môi trường enzym của đường tiêu hóa, đồng thời việc áp dụng các chất tăng cường hấp thu (chẳng hạn như SNAC) là rất quan trọng. SNAC (Natri N - (8- [2-hydroxybenzoyl] - amino) octanoate) làm tăng cục bộ giá trị pH trong dạ dày, làm giảm sự phân hủy peptide của protease dạ dày và thúc đẩy vận chuyển thuốc qua tế bào. Độ tinh khiết của nó cần phải lớn hơn hoặc bằng 99% và sự phân bố kích thước hạt cần được kiểm soát để tối ưu hóa hiệu quả hấp thụ.

Hiện nay, hầu hết các loại thuốc GLP-1 đường uống đều là peptide cần có chất tăng cường hấp thu để nâng cao khả dụng sinh học của chúng. Sự phát triển của chất chủ vận phân tử nhỏ có thể khắc phục hạn chế này bằng cách hấp thụ trực tiếp qua đường uống, đơn giản hóa quy trình sản xuất và giảm chi phí. Ví dụ, Orforglipron của Eli Lilly đã bước vào thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III và được chứng minh là làm giảm đáng kể lượng đường trong máu và trọng lượng cơ thể khi dùng đường uống mỗi ngày một lần.

Chất chủ vận kép/ba của GLP-1 và các thụ thể như GIP và GCGR có thể điều hòa sự trao đổi chất một cách hiệp đồng và nâng cao hiệu quả điều trị. Là chất chủ vận kép GLP-1/GIP đầu tiên trên thế giới, Tilpotide có tác dụng giảm cân tốt hơn các loại thuốc đơn mục tiêu. Việc sản xuất các loại thuốc đa mục tiêu trong tương lai đòi hỏi phải tối ưu hóa quá trình tổng hợp và tinh chế chuỗi polypeptide để đảm bảo khả năng gấp nếp và kiểm soát tỷ lệ chính xác của từng vùng hoạt động.

GLP-1 cho thấy tiềm ẩn nguy cơ tim mạch, bệnh thận do tiểu đường,-viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (NASH), bệnh Alzheimer và các lĩnh vực khác. Ví dụ, semaglutide có thể giảm 26% nguy cơ mắc các biến cố tim mạch và quy trình sản xuất của nó cần đáp ứng các yêu cầu về độ tinh khiết và độ ổn định cao hơn để hỗ trợ nhu cầu điều trị lâu dài.

Phương thức sản xuất hàng loạt truyền thống có vấn đề là hiệu quả thấp và chi phí cao. Công nghệ sản xuất liên tục (chẳng hạn như sắc ký dòng liên tục và sấy khô liên tục) có thể đạt được sự kết nối liền mạch từ nguyên liệu thô đến thành phẩm, nâng cao đáng kể hiệu quả sản xuất. Ví dụ, công nghệ sấy phun duy trì hoạt động của polypeptide thông qua sấy khô ngay lập tức, với năng suất cao và chi phí thấp, và đã trở thành xu hướng chủ đạo trong sấy polypeptide.