Viên nang Tesamorelinlà các chất tương tự hormone giải phóng hormone tăng trưởng (GHRH) được dùng qua đường tiêm. Chúng là các peptide tổng hợp bao gồm 29 axit amin có trọng lượng phân tử khoảng 3300 Da. Thuốc peptide dễ bị phân hủy bởi protease và peptidase trong đường tiêu hóa sau khi uống, dẫn đến sinh khả dụng cực kỳ thấp (thường là<1%). Even if some peptide fragments are not degraded, they will be further metabolized in the liver and cannot effectively reach the target organ (pituitary gland). It uses polymers or liposomes to protect peptide segments from enzymatic hydrolysis, and can be combined with absorption enhancers such as bile salts and surfactants. Enteric coating can control the release of drugs in specific parts of the intestine.
Sản phẩm của chúng tôi
COA Tesamorelin
Dữ liệu động vật của hạt nano lipid Tesamorelin Capsules (LNP): khả dụng sinh học qua đường uống ở khỉ chỉ là 0,7%
Viên nang Tesamorelin is an artificially synthesized growth hormone releasing hormone (GHRH) analogue, currently only used in injectable form for clinical purposes. Due to its peptide structural characteristics, oral administration faces the challenge of extremely low bioavailability. This study evaluated the oral absorption effect of Tesamorelin encapsulated in lipid nanoparticles (LNPs) in a macaque model. The results showed that the average bioavailability after a single administration was only 0.7%, significantly lower than that of the injectable form (>90%).
Bối cảnh và vấn đề khoa học
Nhu cầu lâm sàng và thách thức quản lý của Tesamorelin
+
-
Tesamorelin đã được phê duyệt để điều trị rối loạn chuyển hóa lipid liên quan đến HIV (giảm mỡ nội tạng và cải thiện hội chứng chuyển hóa) bằng cách kích hoạt thụ thể GHRH tuyến yên và thúc đẩy giải phóng hormone tăng trưởng nội sinh (GH). Tuy nhiên, dạng bào chế hiện tại của nó là tiêm dưới da một lần mỗi ngày, có những vấn đề như sự tuân thủ của bệnh nhân kém và phản ứng tại chỗ tiêm. Việc phát triển các dạng thuốc uống đã trở thành một nhu cầu lâm sàng chưa được đáp ứng.
Những thách thức của việc hấp thu thuốc peptide qua đường uống
+
-
Tesamorelin bao gồm 29 axit amin (có trọng lượng phân tử khoảng 3300 Da) và thuộc nhóm thuốc peptide. Loại thuốc này phải đối mặt với hai rào cản lớn đối với việc hấp thụ qua đường uống:
Hàng rào hóa học: Protease và peptidase trong đường tiêu hóa (GI) có thể làm suy giảm nhanh chóng chuỗi peptide, dẫn đến bất hoạt thuốc.
Rào cản vật lý: Sự liên kết chặt chẽ của tế bào biểu mô ruột hạn chế sự xâm nhập của các phân tử lớn, thuốc peptide có tính ưa nước mạnh nên khó hấp thu qua khuếch tán thụ động.
Ưu điểm kỹ thuật của hạt nano lipid (LNP)
+
-
LNP là một hệ thống phân phối nano mới giúp tăng cường khả dụng sinh học của thuốc peptide đường uống thông qua các cơ chế sau:
Thuốc bảo vệ: Cấu trúc hai lớp lipid có thể che chắn thuốc khỏi tiếp xúc với enzyme tiêu hóa, làm giảm sự thoái hóa.
Thúc đẩy sự hấp thụ:
Phản ứng tổng hợp màng: LNP hợp nhất với màng tế bào biểu mô ruột, giải phóng trực tiếp thuốc vào tế bào.
Vận chuyển bạch huyết: Một số LNP có thể được hấp thụ bởi các tế bào M và bỏ qua tác động đầu tiên của gan qua hệ thống bạch huyết.
Độ bám dính niêm mạc: Sự biến đổi bề mặt (như chitosan) có thể kéo dài thời gian lưu trú của thuốc trong ruột.
Thiết kế nghiên cứu sinh khả dụng đường uống của khỉ
Lựa chọn động vật: Khỉ đực trưởng thành (n=6, nặng 4-6 kg), vì sinh lý đường ruột của khỉ rất giống với sinh lý của con người và cơ chế điều hòa trục GH-IGF-1 được bảo tồn.
Thiết kế nhóm:
Nhóm đối chứng: Tiêm dưới da Tesamorelin (2 mg/kg, liều lâm sàng tiêu chuẩn).
Nhóm thử nghiệm: Dùng đường uống Tesamorelin được đóng gói trong LNP (liều tương đương với 2 mg/kg peptide tự do).
Phương pháp quản trị:
Nhóm tiêm: Tiêm dưới da vùng bụng, pha loãng bằng nước muối sinh lý.
Nhóm uống: Công thức dạng viên nang (chứa đầy bột khô-đông lạnh LNP), uống khi bụng đói với 10 mL nước.
Công thức và đặc tính của các công thức LNP
Thành phần: Chất liệu lipid: DOTAP (lipid cation), DSPC (phospholipid trung tính), cholesterol (cấu trúc ổn định). Sửa đổi bề mặt: Polyethylene glycol (PEG) -2000 (giảm độ bám dính niêm mạc và thúc đẩy vận chuyển bạch huyết). Tải thuốc: Tỷ lệ mol Tesamorelin và lipid là 1:10, được điều chế bằng phương pháp hydrat hóa màng mỏng.
Đặc tính: Kích thước hạt: Kích thước hạt trung bình được đo bằng tán xạ ánh sáng động (DLS) là 120 ± 15 nm.
Điện thế Zeta:+25 ± 3 mV (bề mặt cation tạo điều kiện cho sự bám dính của niêm mạc).
Encapsulation rate: determined by high performance liquid chromatography (HPLC)>90%.
03. Lấy mẫu và phát hiện dược động học (PK)
Các thời điểm lấy mẫu: Cả nhóm tiêm và nhóm uống đều lấy máu tĩnh mạch trước khi dùng và vào các thời điểm 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 và 24 giờ sau khi dùng.
Phương pháp thử nghiệm:
Nồng độ Tesamorelin: Phương pháp sắc ký lỏng-khối phổ (LC-MS/MS) với giới hạn định lượng thấp hơn là 0,1 ng/mL.
Mức GH và IGF-1: Xét nghiệm hấp thụ miễn dịch liên kết với enzyme (ELISA).
Tính toán sinh khả dụng:
AUC (diện tích dưới đường cong thời gian dùng thuốc): Tính AUC ₀₋₂₄ của nhóm tiêm và nhóm uống bằng phương pháp hình thang.
Sinh khả dụng tương đối (F%):
Kết quả thí nghiệm và phân tích dữ liệu
Các thông số dược động học
| tham số | Nhóm tiêm (dưới da) | Nhóm uống (LNP) |
| Cmax (ng/mL) | 125 ± 18 | 1.2 ± 0.3 |
| Tmax (giờ) | 0.5 (0.25-1) | 2.0 (1-4) |
| AUC (ng·h/mL) | 580 ± 72 | 4.1 ± 0.9 |
| t1/2 (h) | 3.2 ± 0.5 | 1.8 ± 0.3 |
| F% | 100% (tiêu chuẩn tham khảo) | 0.7% ± 0.2% |
Phân tích nguyên nhân sinh khả dụng cực kỳ thấp
Suy thoái chiếm ưu thế
Thủy phân enzyme đường tiêu hóa: Các thí nghiệm tiêu hóa mô phỏng trong ống nghiệm cho thấy LNP giải phóng<10% of the drug within 30 minutes in gastric juice (pH 1.2, containing pepsin), but degrade>80% trong dịch ruột (pH 6,8, chứa trypsin) trong vòng 2 giờ.
Hệ vi sinh vật đường ruột: Hệ vi sinh vật đường ruột của khỉ có thể tiết ra thêm protease, đẩy nhanh quá trình phân hủy thuốc.
Giới hạn hấp thụ
Tính thấm không đủ: Mặc dù LNP thúc đẩy phản ứng tổng hợp màng, Tesamorelin có trọng lượng phân tử cao và hiệu quả vận chuyển qua tế bào thấp.
Vận chuyển bạch huyết bị hạn chế: Sửa đổi PEG làm giảm sự hấp thu của tế bào M, dẫn đến việc bỏ qua hệ thống bạch huyết không đủ.
Hiệu ứng vượt qua đầu tiên
Sau khi uống, một số thuốc đi vào gan qua tĩnh mạch cửa và được chuyển hóa thành các mảnh không hoạt động (như Tesamorelin 1-15 peptide).
Nguyên lý và ưu điểm của việc giải phóng đại tràng
Việc giải phóng Colonic chủ yếu dựa trên đặc tính phản ứng của Eudragit FS30D với các môi trường pH khác nhau. Trong quá trình điều chế thuốc, Tesamorelin được bao bọc trong một lớp phủ có thành phần chủ yếu là Eudragit FS30D. Sau khi bệnh nhân uốngViên nang Tesamorelinqua đường uống, lớp phủ Eudragit FS30D vẫn còn nguyên trong suốt thời gian viên nang nằm trong dạ dày do môi trường axit bên trong dạ dày và thuốc sẽ không được giải phóng. Khi dạ dày trống rỗng, viên nang đi vào ruột non và độ pH ở đầu trước của ruột non tương đối thấp, trong khi lớp phủ vẫn có thể ổn định. Khi nhu động ruột non, thuốc dần dần di chuyển về phía đầu xa của ruột non. Khi đến phần giữa và phần dưới của ruột non và ruột kết, độ pH cục bộ tăng lên đến phạm vi hòa tan của Eudragit FS30D, và lớp phủ nhanh chóng hòa tan, giải phóng thuốc khỏi ruột kết.
Ưu điểm của việc giải phóng đại tràng
Dạ dày có môi trường axit mạnh và lượng pepsin lớn khiến nhiều loại thuốc dễ bị phân hủy và không có tác dụng trong dạ dày. Thông qua việc giải phóng qua đại tràng, Tesamorelin có thể tránh được môi trường khắc nghiệt của dạ dày, đảm bảo tính toàn vẹn và hoạt động của thuốc, đồng thời cải thiện tính ổn định của thuốc. Một số thuốc giải phóng ở đường tiêu hóa trên có thể kích thích niêm mạc dạ dày và ruột non, gây ra các phản ứng bất lợi như buồn nôn, nôn, đau bụng. Niêm mạc của đại tràng tương đối dung nạp, việc giải phóng Tesamorelin vào đại tràng có thể làm giảm sự kích thích của thuốc lên đường tiêu hóa trên và cải thiện khả năng dung nạp của bệnh nhân.
Phân tích nguyên nhân diện tích bề mặt hấp thụ của đại tràng giảm đột ngột
So với ruột non, bề mặt niêm mạc của đại tràng tương đối nhẵn, số lượng và độ phức tạp của các nếp niêm mạc thấp hơn đáng kể so với ruột non. Niêm mạc ruột non có số lượng lớn các nếp gấp tròn, nhung mao và vi nhung mao, giúp tăng đáng kể diện tích bề mặt hấp thụ của ruột non, khiến nó trở thành nơi hấp thụ chất dinh dưỡng chính trong cơ thể con người. Tuy nhiên, niêm mạc đại tràng có ít nếp gấp hơn và bề mặt tương đối phẳng, điều này trực tiếp dẫn đến diện tích bề mặt hấp thụ tương đối nhỏ của đại tràng. Các nhung mao ruột non là những phần nhô ra nhỏ được hình thành bởi biểu mô niêm mạc ruột non và lớp đệm nhô vào trong lòng ruột. Bề mặt của nhung mao được bao phủ bởi một số lượng lớn vi nhung mao, giúp mở rộng hơn nữa diện tích hấp thu của ruột non. Tuy nhiên, niêm mạc đại tràng thiếu cấu trúc nhung mao và số lượng vi nhung mao cực kỳ ít, dẫn đến có sự chênh lệch đáng kể về chức năng hấp thu giữa đại tràng và ruột non, đồng thời diện tích bề mặt hấp thu giảm đáng kể.
Nội dung của đại tràng chủ yếu bao gồm cặn thức ăn chưa tiêu hóa, nước, chất điện giải và một lượng lớn vi khuẩn. KhiViên nang Tesamorelingiải phóng thuốc ở đại tràng, thuốc cần được phân tán vào đại tràng. So với nhũ trấp tương đối đồng nhất trong ruột non, đặc tính của chất chứa trong đại tràng phức tạp và nhớt hơn, điều này có thể hạn chế sự phân tán của thuốc và gây khó khăn cho việc hình thành dung dịch thuốc đồng nhất hoặc các hạt nhỏ, do đó ảnh hưởng đến vùng tiếp xúc giữa thuốc và niêm mạc đại tràng và làm giảm thêm diện tích bề mặt hấp thu. Trong quá trình giải phóng ở ruột kết, thuốc có thể tổng hợp do môi trường đặc biệt của ruột kết. Ví dụ, có thể có sự tương tác giữa một số phân tử thuốc hoặc thuốc có thể liên kết với một số thành phần nhất định trong ruột kết, dẫn đến sự hình thành các tập hợp thuốc lớn hơn. Các tập hợp này khó đi qua các khoảng gian bào của niêm mạc đại tràng hoặc bị tế bào hấp thụ, dẫn đến giảm số lượng phân tử thuốc thực tế có sẵn để hấp thu, tương đương với việc giảm thêm diện tích bề mặt hấp thu.
Mặc dù Eudragit FS30D chọn giải phóng thuốc ở môi trường có độ pH cao hơn trong ruột kết, nhưng cũng có những khác biệt nhất định về giá trị pH ở các phần khác nhau của ruột kết, điều này có thể bị ảnh hưởng bởi các yếu tố như thức ăn và bệnh tật. Trong một số trường hợp, giá trị pH cục bộ của đại tràng có thể lệch khỏi phạm vi hòa tan tối ưu của Eudragit FS30D, ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng và mức độ của thuốc. Ngoài ra, giá trị pH cũng có thể ảnh hưởng đến độ ổn định hóa học và khả năng hòa tan của Tesamorelin, từ đó ảnh hưởng đến sự hấp thu của thuốc.
Nếu độ hòa tan của thuốc trong ruột kém, dù được giải phóng ra ngoài cũng khó được hấp thu hiệu quả, nghĩa là diện tích bề mặt hấp thu không được sử dụng hết. Có một số lượng lớn vi khuẩn trong ruột kết, tạo nên cộng đồng vi khuẩn của ruột kết. Vi khuẩn có thể tạo ra nhiều loại enzyme khác nhau để chuyển hóa và chuyển hóa thuốc. Một số enzyme của vi khuẩn có thể làm suy giảm hoặc biến đổi Tesamorelin, làm thay đổi cấu trúc và hoạt động của thuốc, ảnh hưởng đến sự hấp thu và hiệu quả của thuốc.
Câu hỏi thường gặp
Tesamorelin có tác dụng gì?
+
-
TESAMORELIN (TES a moe REL in) làm giảm mỡ thừa ở vùng bụng ở người nhiễm HIV và loạn dưỡng mỡ. Nó hoạt động bằng cách tăng mức độ hormone tăng trưởng trong cơ thể. Điều này làm giảm lượng mỡ tích trữ ở vùng bụng.
Tại sao tesamorelin bị cấm?
+
-
Thư của FDA nhấn mạnh các vấn đề chủ yếu liên quan đến hóa học, sản xuất và kiểm soát. Các câu hỏi của nó tập trung vào vi sinh, xét nghiệm, tạp chất và độ ổn định của sản phẩm đông khô và thuốc hoàn nguyên cuối cùng.
Tesamorelin có giống với Ozempic không?
+
-
Nhưng rất có thể bạn nhận ra những cái tên Ozempic, Wegovy và thậm chí cả insulin. Chúng đều là peptide. Tesamorelin cũng là một peptide, nhưng nó thuộc một nhóm khác và có khả năng điều trị nhiều vấn đề.
Tesamorelin peptide có hợp pháp không?
+
-
Bằng chứng lâm sàng sâu rộng ủng hộ hiệu quả của tesamorelin, kết hợp với tình trạng-được FDA phê duyệt và hồ sơ an toàn đã được thiết lập, xác định đây là một lựa chọn điều trị quan trọng cho những bệnh nhân mắc chứng loạn dưỡng mỡ liên quan đến HIV-.
Làm cách nào để có quyền truy cập vào chủ đề tôi đã mua?
+
-
Thuốc tiêm Tesamorelin được sử dụng để giảm lượng mỡ thừa ở vùng dạ dày ở người lớn nhiễm virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV) mắc chứng loạn dưỡng mỡ (tăng mỡ trong cơ thể ở một số vùng nhất định trên cơ thể). Thuốc tiêm Tesamorelin không được sử dụng để giúp giảm cân.
Chú phổ biến: viên nang tesamorelin, nhà cung cấp, nhà sản xuất, nhà máy, bán buôn, mua, giá, số lượng lớn, để bán