Viên nang Tesamorelinlà các chất tương tự hormone phát hành hormone tăng trưởng (GHRH) được sử dụng thông qua tiêm. Chúng là các peptide tổng hợp bao gồm 29 axit amin với trọng lượng phân tử khoảng 3300 da. Thuốc peptide dễ dàng bị suy thoái bởi các protease và peptidase trong đường tiêu hóa sau khi uống, dẫn đến khả dụng sinh học cực thấp (thường là<1%). Even if some peptide fragments are not degraded, they will be further metabolized in the liver and cannot effectively reach the target organ (pituitary gland). It uses polymers or liposomes to protect peptide segments from enzymatic hydrolysis, and can be combined with absorption enhancers such as bile salts and surfactants. Enteric coating can control the release of drugs in specific parts of the intestine.
Sản phẩm của chúng tôi
Tesamorelin Coa
Dữ liệu động vật của các hạt nano lipid nano Tesamorelin (LNPs): Khả dụng sinh học đường uống trong Macaques chỉ là 0,7%
Viên nang Tesamorelin is an artificially synthesized growth hormone releasing hormone (GHRH) analogue, currently only used in injectable form for clinical purposes. Due to its peptide structural characteristics, oral administration faces the challenge of extremely low bioavailability. This study evaluated the oral absorption effect of Tesamorelin encapsulated in lipid nanoparticles (LNPs) in a macaque model. The results showed that the average bioavailability after a single administration was only 0.7%, significantly lower than that of the injectable form (>90%).
Các vấn đề khoa học và nền tảng
Nhu cầu lâm sàng và thách thức quản trị của Tesamorelin
Tesamorelin đã được phê duyệt để điều trị các rối loạn chuyển hóa lipid liên quan đến HIV (giảm chất béo nội tạng và cải thiện hội chứng chuyển hóa) bằng cách kích hoạt các thụ thể GHRH tuyến yên và thúc đẩy giải phóng hormone tăng trưởng nội sinh (GH). Tuy nhiên, dạng liều hiện tại của nó là một lần tiêm dưới da hàng ngày, có vấn đề như tuân thủ bệnh nhân kém và phản ứng vị trí tiêm. Phát triển các dạng liều uống đã trở thành một nhu cầu lâm sàng chưa được đáp ứng.
Những thách thức của việc hấp thụ bằng miệng của thuốc peptide
Tesamorelin bao gồm 29 axit amin (với trọng lượng phân tử khoảng 3300 DA) và thuộc loại thuốc peptide. Loại thuốc này phải đối mặt với hai rào cản chính để hấp thụ miệng:
Hàng rào hóa học: Protease và peptidase trong đường tiêu hóa (GI) có thể làm suy giảm nhanh các chuỗi peptide, dẫn đến bất hoạt thuốc.
Rào cản vật lý: Các mối nối chặt chẽ của các tế bào biểu mô ruột hạn chế sự thâm nhập của các phân tử lớn và thuốc peptide có tính ưa nước mạnh, gây khó khăn cho việc hấp thụ thông qua khuếch tán thụ động.
Ưu điểm kỹ thuật của hạt nano lipid (LNP)
LNP là một hệ thống phân phối nano mới, giúp tăng cường khả dụng sinh học của thuốc peptide đường uống thông qua các cơ chế sau:
Thuốc bảo vệ: Cấu trúc hai lớp lipid có thể bảo vệ thuốc khỏi tiếp xúc với các enzyme tiêu hóa, giảm suy thoái.
Thúc đẩy sự hấp thụ:
Phương pháp tổng hợp màng: LNP hợp nhất với màng tế bào biểu mô ruột, trực tiếp giải phóng thuốc vào tế bào.
Vận chuyển bạch huyết: Một số LNP có thể được đưa lên bởi các tế bào M và bỏ qua hiệu ứng vượt qua đầu tiên của gan thông qua hệ thống bạch huyết.
Độ bám dính của niêm mạc: Sửa đổi bề mặt (như chitosan) có thể kéo dài thời gian cư trú của thuốc trong ruột.
Thiết kế nghiên cứu sinh khả dụng bằng miệng cho Macaques
Động vật thử nghiệm và nhóm
Lựa chọn động vật: Maca nam trưởng thành (N =6, trọng lượng 4-6 kg), vì sinh lý ruột của Macaques rất giống với con người và cơ chế điều hòa trục GH-IGF-1 được bảo tồn.
Thiết kế nhóm:
Nhóm kiểm soát: tiêm tesamorelin dưới da (2 mg/kg, liều lâm sàng tiêu chuẩn).
Nhóm thí nghiệm: Quản lý miệng của Tesamorelin được gói gọn trong LNP (liều tương đương với peptide tự do 2 mg/kg).
Phương pháp quản trị:
Nhóm tiêm: tiêm dưới da vào bụng, pha loãng bằng nước muối sinh lý.
Nhóm miệng: Công thức viên nang (chứa đầy bột khô LNP), được lấy vào bụng trống rỗng với 10 ml nước.
Công thức và đặc tính của các công thức LNP
Thành phần: Vật liệu lipid: DOTAP (Lipid cation), DSPC (phospholipids trung tính), cholesterol (cấu trúc ổn định). Sửa đổi bề mặt: Polyetylen glycol (PEG) -2000 (giảm độ bám dính niêm mạc và thúc đẩy vận chuyển bạch huyết). Đang tải thuốc: Tesamorelin so với lipid tỷ lệ mol là 1:10, được điều chế bằng phương pháp hydrat hóa màng mỏng.
Đặc tính: Kích thước hạt: Kích thước hạt trung bình được đo bằng tán xạ ánh sáng động (DLS) là 120 ± 15nm.
Tiềm năng zeta: +25 ± 3 mV (bề mặt cation tạo điều kiện cho sự kết dính niêm mạc).
Encapsulation rate: determined by high performance liquid chromatography (HPLC)>90%.
03.pharmacokinetic (PK) lấy mẫu và phát hiện
Điểm thời gian lấy mẫu: Cả nhóm tiêm và nhóm uống đều thu thập máu tĩnh mạch trước khi dùng và ở mức 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 và 24 giờ sau khi dùng.
Phương pháp kiểm tra:
Nồng độ Tesamorelin: Phân tích sắc ký chất lỏng (LC-MS/MS) với giới hạn định lượng thấp hơn 0,1 ng/mL.
Mức GH và IGF-1: xét nghiệm hấp thụ miễn dịch liên kết enzyme (ELISA).
Tính toán sinh khả dụng:
AUC (khu vực theo đường cong thời gian thuốc): Tính AUC của nhóm tiêm và nhóm uống bằng phương pháp hình thang.
Sinh khả dụng tương đối (F%):
Kết quả thử nghiệm và phân tích dữ liệu
Thông số dược động học
| Tham số | Nhóm tiêm (dưới da) | Nhóm uống (LNP) |
| CMAX (ng/mL) | 125 ± 18 | 1.2 ± 0.3 |
| Tmax (h) | 0.5 (0.25-1) | 2.0 (1-4) |
| AUC (ng · h/ml) | 580 ± 72 | 4.1 ± 0.9 |
| t1/2 (h) | 3.2 ± 0.5 | 1.8 ± 0.3 |
| F% | 100% (tiêu chuẩn tham khảo) | 0.7% ± 0.2% |
Phân tích các lý do cho sinh khả dụng cực thấp
Sự xuống cấp thống trị
Thủy phân enzyme tiêu hóa: Các thí nghiệm tiêu hóa mô phỏng in vitro cho thấy giải phóng LNP<10% of the drug within 30 minutes in gastric juice (pH 1.2, containing pepsin), but degrade>80% trong dịch ruột (pH 6,8, có chứa trypsin) trong vòng 2 giờ.
Microbiota đường ruột: Microbiota đường ruột của Macaques có thể tiết ra các protease bổ sung, tăng tốc độ phân hủy thuốc.
Giới hạn hấp thụ
Tính thấm không đủ: Mặc dù LNP thúc đẩy phản ứng tổng hợp màng, Tesamorelin có trọng lượng phân tử cao và hiệu quả vận chuyển tế bào chéo thấp.
Vận chuyển bạch huyết hạn chế: Sửa đổi PEG làm giảm sự hấp thu của tế bào M, dẫn đến không đủ hệ thống bạch huyết.
Hiệu ứng vượt qua đầu tiên
Sau khi uống, một số loại thuốc vào gan thông qua tĩnh mạch cửa và được chuyển hóa thành các mảnh không hoạt động (như tesamorelin 1-15 peptide).
Nguyên tắc và lợi thế của việc phát hành đại tràng
Nguyên tắc phát hành đại tràng
Phát hành đại tràng chủ yếu dựa trên các đặc điểm phản ứng của eudragit fs30D với các môi trường pH khác nhau. Trong quá trình chuẩn bị thuốc, Tesamorelin được gói gọn trong một lớp lớp phủ chủ yếu bao gồm eudragit fs30D. Sau khi bệnh nhân dùngViên nang TesamorelinBằng miệng, lớp phủ Eudragit FS30D vẫn còn nguyên vẹn trong suốt thời gian ở trong dạ dày do môi trường axit bên trong dạ dày và thuốc sẽ không được giải phóng. Khi dạ dày được làm trống, viên nang đi vào ruột non và độ pH ở đầu trước của ruột non tương đối thấp, trong khi lớp phủ vẫn có thể giữ ổn định. Là nhu động ruột nhỏ, thuốc dần dần di chuyển về phía đầu xa của ruột non. Khi nó đến phần giữa và dưới của ruột non và đại tràng, pH cục bộ tăng lên phạm vi hòa tan của eudragit fs30D và lớp phủ nhanh chóng hòa tan, giải phóng thuốc từ đại tràng.
Ưu điểm của việc phát hành đại tràng
Dạ dày có môi trường có tính axit mạnh mẽ và một lượng lớn pepsin, khiến nhiều loại thuốc dễ bị suy thoái và không hoạt động trong dạ dày. Thông qua việc phát hành đại tràng, Tesamorelin có thể tránh được môi trường khắc nghiệt của dạ dày, đảm bảo tính toàn vẹn và hoạt động của thuốc và cải thiện sự ổn định của nó. Một số loại thuốc được giải phóng ở đường tiêu hóa trên có thể kích thích niêm mạc dạ dày và ruột non, gây ra các phản ứng bất lợi như buồn nôn, nôn và đau bụng. Chất niêm mạc của đại tràng tương đối khoan dung và giải phóng tesamorelin vào đại tràng có thể làm giảm sự kích thích của thuốc trên đường tiêu hóa trên và cải thiện khả năng chịu đựng của bệnh nhân.
Phân tích các lý do cho sự giảm đột ngột của diện tích bề mặt được hấp thụ bởi đại tràng
Các đặc điểm cấu trúc sinh lý của chính đại tràng
So với ruột non, bề mặt niêm mạc của đại tràng tương đối mịn, và số lượng và độ phức tạp của nếp gấp niêm mạc thấp hơn đáng kể so với ruột non. Các niêm mạc ruột non có một số lượng lớn các nếp gấp tròn, biệt thự và microvilli, làm tăng đáng kể diện tích bề mặt hấp thụ của ruột non, làm cho nó trở thành vị trí chính để hấp thụ chất dinh dưỡng trong cơ thể con người. Tuy nhiên, niêm mạc đại tràng có ít nếp gấp hơn và bề mặt tương đối phẳng, trực tiếp dẫn đến diện tích bề mặt hấp thụ tương đối nhỏ của đại tràng. Biệt thự đường ruột nhỏ là những phần nhô ra nhỏ được hình thành bởi biểu mô niêm mạc ruột non và propria lamina nhô vào lòng ruột. Bề mặt của biệt thự được bao phủ bởi một số lượng lớn microvilli, giúp mở rộng diện tích hấp thụ của ruột non. Tuy nhiên, niêm mạc đại tràng thiếu cấu trúc phân biệt và số lượng microvilli là cực kỳ nhỏ, dẫn đến một khoảng cách đáng kể trong chức năng hấp thụ giữa đại tràng và ruột non, với diện tích bề mặt hấp thụ giảm đáng kể.
Phân tán sau khi phát hành thuốc
Nội dung của đại tràng chủ yếu bao gồm dư lượng thực phẩm không tiêu hóa, nước, chất điện giải và một lượng lớn vi khuẩn. KhiViên nang TesamorelinPhát hành thuốc trong đại tràng, các loại thuốc cần được phân tán trong hàm lượng đại tràng. So với chyme tương đối đồng đều trong ruột non, tính chất của hàm lượng đại tràng phức tạp và nhớt hơn, có thể hạn chế sự phân tán của thuốc và gây khó khăn cho việc tạo thành dung dịch thuốc đồng nhất hoặc các hạt nhỏ, do đó ảnh hưởng đến khu vực tiếp xúc giữa thuốc và niêm mạc đại tràng và làm giảm thêm diện tích bề mặt hấp thụ. Trong quá trình phát hành ở đại tràng, thuốc có thể tổng hợp do môi trường duy nhất của đại tràng. Ví dụ, có thể có sự tương tác giữa một số phân tử thuốc hoặc thuốc có thể liên kết với các thành phần nhất định trong nội dung ruột kết, dẫn đến sự hình thành các tập hợp lớn hơn của thuốc. Các tập hợp này rất khó để đi qua các không gian giữa các niêm mạc đại tràng hoặc được các tế bào đưa lên, dẫn đến giảm số lượng các phân tử thuốc thực tế có sẵn để hấp thụ, tương đương với việc giảm thêm diện tích bề mặt hấp thụ.
Ảnh hưởng của môi trường đại tràng đến sự hấp thụ thuốc
Mặc dù Eudragit FS30D chọn giải phóng thuốc trong môi trường pH cao hơn ở đại tràng, nhưng cũng có sự khác biệt nhất định về giá trị pH ở các phần khác nhau của đại tràng, có thể bị ảnh hưởng bởi các yếu tố như thực phẩm và bệnh tật. Trong một số trường hợp, giá trị pH cục bộ của đại tràng có thể lệch khỏi phạm vi hòa tan tối ưu của eudragit fs30D, ảnh hưởng đến tốc độ phát hành và mức độ của thuốc. Ngoài ra, giá trị pH cũng có thể ảnh hưởng đến sự ổn định hóa học và độ hòa tan của tesamorelin, do đó ảnh hưởng đến sự hấp thụ của thuốc.
Ảnh hưởng của môi trường đại tràng đến sự hấp thụ thuốc
Nếu độ hòa tan của thuốc trong đại tràng kém, ngay cả khi nó được giải phóng, rất khó để được hấp thụ một cách hiệu quả, điều đó có nghĩa là diện tích bề mặt hấp thụ không được sử dụng đầy đủ. Có một số lượng lớn vi khuẩn trong đại tràng, tạo nên cộng đồng vi sinh vật của đại tràng. Vi khuẩn có thể tạo ra các enzyme khác nhau để chuyển hóa và chuyển đổi thuốc. Một số enzyme vi khuẩn có thể làm suy giảm hoặc sửa đổi tesamorelin, thay đổi cấu trúc và hoạt động của thuốc, ảnh hưởng đến sự hấp thụ và hiệu quả của nó.
Chú phổ biến: viên nang Tesamorelin, nhà cung cấp, nhà sản xuất, nhà máy, bán buôn, mua, giá, số lượng lớn, để bán