Viên nhai Lotilaner

Lotilner, là một loại thuốc chống ký sinh trùng mới, có cơ chế hoạt động cốt lõi là sự đối kháng không cạnh tranh của các kênh ion clorua có cổng axit gamma aminobutyric (GABA) (GABA-Cl). GABA là một trong những chất dẫn truyền thần kinh ức chế quan trọng nhất trong hệ thần kinh trung ương và ngoại biên. Bằng cách kích hoạt kênh GABA Cl, dòng ion clorua tăng lên, dẫn đến siêu phân cực tế bào thần kinh và ức chế sự truyền xung thần kinh. Ở các loài gây bệnh như ve và ve Demodex, kênh GABA Cl cũng đóng một vai trò quan trọng trong việc điều hòa thần kinh, duy trì các chức năng sinh lý như di chuyển, kiếm ăn và sinh sản.

Lothilena liên kết có chọn lọc với các vị trí cụ thể trên kênh GABA Cl của paresite, ngăn chặn dòng ion clorua bình thường. Tác dụng đối kháng không cạnh tranh này không phụ thuộc vào nồng độ GABA và ngay cả khi có nồng độ GABA cao, lotilna có thể ức chế chức năng kênh một cách hiệu quả.

Các thí nghiệm in vitro cho thấy nồng độ ức chế tối đa một nửa (IC ₅₀) của lotilna trên thụ thể GABA của ruồi giấm là 23,84 nM, trong khi IC ₅₀ của nó trên thụ thể GABAA của chó lớn hơn 10 μ M, cho thấy độ chọn lọc của nó cao hơn 400 lần so với động vật có vú. Tính chọn lọc này là do sự khác biệt về trình tự axit amin trong các vị trí điều hòa dị lập thể của kênh GABA Cl giữa động vật có vú và động vật có vú. Túi liên kết với lá lốt không thể hình thành các tương tác ổn định ở động vật có vú do các đột biến dư lượng quan trọng.

1.2 Gián đoạn truyền tín hiệu thần kinh
Trong hệ thống thần kinh ký sinh, việc kích hoạt kênh GABA Cl thường được kích hoạt bằng cách giải phóng GABA từ tế bào thần kinh vận động, dẫn đến dòng ion clorua tràn vào màng sau khớp thần kinh và ức chế sự co cơ.

2.1 Thâm nhập và phân phối
Nó có tính ưa mỡ cao (logP ≈ 5.2), cho phép nó nhanh chóng thâm nhập vào màng ngoài của paresite (bao gồm các lớp lipid kép và chitin) cũng như các mô chủ (chẳng hạn như tuyến bã nhờn mí mắt). Trong điều trị viêm bờ mi Demodex, thuốc ở dạng thuốc nhỏ mắt có khả năng thẩm thấu nhanh vào nang lông mi và tuyến meibomian là môi trường sống chính của ve Demodex. Nồng độ thuốc trong nang lông có thể đạt gấp 10-20 lần nồng độ trong huyết tương, đảm bảo tiếp xúc liên tục với paresites.

2.2 Thời điểm và thời gian có hiệu lực
Các thí nghiệm trên động vật đã chỉ ra rằng có thể phát hiện thấy sự giảm đáng kể khả năng vận động của paresite trong vòng 30 phút sau khi dùng Lotilna và có thể đạt được tình trạng tê liệt hoàn toàn trong vòng 2 giờ.

3.1 Bối cảnh bệnh và nhu cầu điều trị
Demodex folliculorum and Demodex brevis infections are chronic inflammatory diseases caused by Demodex folliculorum and Demodex brevis infections. Clinical manifestations include itching, foreign body sensation, eyelid congestion, and sleeve like secretions at the root of eyelashes (composed of mite excrement and shed epidermis). Traditional treatments such as tea tree oil and metronidazole have problems such as unstable efficacy and high recurrence rates (>60%), và nhu cầu cấp thiết về các phương pháp điều trị nhắm mục tiêu.

3.3 Đánh giá nguy cơ kháng thuốc
Sử dụng thuốc chống ký sinh trùng trong thời gian dài có thể dẫn đến tình trạng kháng thuốc, tuy nhiên cơ chế và đặc tính của lotilane làm giảm nguy cơ này:
Tác dụng đa mục tiêu: Ngoài kênh GABA Cl, thuốc còn có tác dụng ức chế yếu phức hợp ty thể II paresite, làm giảm tình trạng kháng thuốc do đột biến đơn mục tiêu;
Liên kết ái lực cao: Hằng số phân ly (Kd ≈ 0,5 nM) đối với liên kết với thụ thể thấp hơn nhiều so với nồng độ lâm sàng và sự ức chế hiệu quả vẫn có thể được duy trì ngay cả khi có đột biến vị trí một phần;
Host paresite selectivity: Low affinity for mammalian GABA Cl channels (IC ₅₀>10 μ M) đảm bảo cửa sổ trị liệu và giảm áp lực lựa chọn kháng thuốc do tăng liều.

Rối loạn chức năng tuyến Meibomian (MGD): Nhiễm bọ ve Demodex là nguyên nhân quan trọng gây ra MGD, và lotilna có thể cải thiện chức năng bài tiết của tuyến meibomian bằng cách giảm số lượng bọ ve (trong các thử nghiệm lâm sàng, thời gian vỡ màng nước mắt (NHƯNG) kéo dài thêm 2,3 giây);
Bệnh Lyme: Borrelia burgdorferi, lây truyền qua bọ ve, dựa vào các protein chống đông máu trong nước bọt của bọ ve để truyền bệnh. Lopinal có thể chặn chuỗi lây truyền bằng cách tiêu diệt bọ ve (giảm tỷ lệ lây nhiễm 76% ở mô hình động vật);
Bệnh ghẻ: Các thí nghiệm in vitro trên Sarcoptes scabiei cho thấy IC ₅₀ là 34,2 nM và các công thức địa phương có thể được phát triển trong tương lai.