Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. là một trong những nhà sản xuất và cung cấp bột enclomiphene giàu kinh nghiệm nhất tại Trung Quốc. Chào mừng bạn đến bán buôn bột enclomiphene chất lượng cao số lượng lớn để bán tại đây từ nhà máy của chúng tôi. Dịch vụ tốt và giá cả hợp lý có sẵn.
bột Enclomiphene, Số CAS: 15690-57-0, công thức phân tử: C26H28ClNO, bột tinh thể màu trắng đến trắng nhạt, không mùi và không vị. Dễ hòa tan trong cloroform, ít tan trong ethanol, hầu như không hòa tan trong nước, ổn định ở nhiệt độ và áp suất phòng, cần bảo quản tránh ánh sáng, đậy kín và tránh xa các chất oxy hóa mạnh, axit mạnh và bazơ mạnh. Có thể liên kết với các thụ thể estrogen, ngăn chặn estradiol nội sinh liên kết với các thụ thể của nó, gián tiếp ức chế sự tổng hợp và giải phóng GnRH ở vùng dưới đồi, từ đó điều hòa bài tiết FSH và LH ở tuyến yên, làm giảm sản xuất nội tiết tố androgen của buồng trứng và làm giảm nồng độ estrogen. Nó là đồng phân trans của clomiphene, chất điều biến thụ thể estrogen chọn lọc, có tác dụng chống estrogen (AE). Nó chủ yếu được sử dụng để điều trị vô sinh nữ do không rụng trứng, suy hoàng thể, vô sinh nam do thiểu tinh trùng, v.v. Nó cũng có thể được sử dụng để điều trị vô sinh do nồng độ estrogen thấp ở phụ nữ sau mãn kinh. Tuy nhiên, cần lưu ý sản phẩm này chỉ dùng cho mục đích nghiên cứu khoa học!
|
|
|
bột Enclomiphene, như một chất điều biến thụ thể estrogen không steroid, thuộc nhóm hợp chất tristyrene. Dạng bột của nó được sử dụng rộng rãi trong nghiên cứu dược phẩm và điều trị lâm sàng do dễ bảo quản, vận chuyển và chế biến công thức.
1. Điều trị vô sinh do không rụng trứng
Enclomiphene liên kết cạnh tranh với các thụ thể estrogen vùng dưới đồi, ngăn chặn phản hồi tiêu cực của estrogen nội sinh và thúc đẩy sự tiết hormone kích thích nang trứng (FSH) và hormone luteinizing (LH) ở tuyến yên trước, từ đó kích thích sự phát triển nang trứng và rụng trứng. Các nghiên cứu lâm sàng đã chỉ ra rằng khoảng 70% -80% phụ nữ sẽ rụng trứng trở lại sau khi sử dụng enrofloxacin, với 30% -40% mang thai thành công. Cách sử dụng thông thường của nó là dùng đường uống bắt đầu từ ngày thứ 5 của chu kỳ kinh nguyệt, 50mg mỗi ngày trong 5 ngày liên tiếp; Nếu chưa rụng trứng, có thể tăng dần liều lên 100 mg hoặc 150 mg mỗi ngày, nhưng liều tối đa cho một đợt điều trị không được vượt quá 150 mg.
Trong các công nghệ hỗ trợ sinh sản như chuyển phôi thụ tinh trong ống nghiệm (IVF{0}}ET), enrofloxacin có thể tạo ra sự phát triển đồng bộ của nhiều nang trứng, cải thiện chất lượng và số lượng trứng và do đó làm tăng cơ hội mang thai. Cơ chế hoạt động của nó tương tự như cảm ứng rụng trứng theo chu kỳ tự nhiên, nhưng cần theo dõi chặt chẽ sự phát triển của nang trứng để tránh xảy ra hội chứng quá kích buồng trứng (OHSS).
3. Điều trị bệnh suy hoàng thể
Chức năng hoàng thể không đủ có thể dẫn đến rối loạn kinh nguyệt, sảy thai tái phát và các vấn đề khác.bột Enclomiphenecó thể gián tiếp cải thiện chức năng hoàng thể, tăng cường khả năng tiếp nhận nội mạc tử cung và cung cấp môi trường thuận lợi cho việc cấy phôi bằng cách thúc đẩy sự phát triển nang trứng và rụng trứng. Liều lâm sàng thường được sử dụng là 25-75mg mỗi ngày, dùng bằng đường uống và điều chỉnh theo phản ứng của từng cá nhân.
4. Điều hòa chu kỳ kinh nguyệt
Đối với phụ nữ có chu kỳ kinh nguyệt không đều, enrofloxacin có thể điều chỉnh sự tiết estrogen và progesterone bằng cách tác động đến chức năng của trục buồng trứng tuyến yên vùng dưới đồi, từ đó phục hồi chu kỳ kinh nguyệt bình thường. Cách sử dụng là uống vào một thời điểm cố định hàng ngày, liên tục trong vài ngày đến vài tuần, tùy theo tình trạng bệnh nhân mà xây dựng liệu trình điều trị cụ thể.
1. Điều trị suy sinh dục nam
Enclomiphene có thể kích thích sự tiết gonadotropin ở tuyến yên trước, từ đó thúc đẩy sự tiết testosterone của các tế bào kẽ tinh hoàn và làm tăng nồng độ testosterone trong huyết thanh nam giới. Các nghiên cứu lâm sàng đã chỉ ra rằng enrofloxacin có thể cải thiện đáng kể nồng độ testosterone, nồng độ tinh trùng và khả năng vận động ở bệnh nhân nam bị suy sinh dục. Hiệu quả của nó tương đương với liệu pháp bổ sung testosterone ngoại sinh, nhưng nó tránh được khả năng ức chế sản xuất tinh trùng do liệu pháp thay thế testosterone.
2. Điều trị thiểu tinh ở nam giới
Đối với bệnh nhân thiểu tinh, enrofloxacin có thể thúc đẩy sản xuất tinh trùng, cải thiện số lượng và chất lượng tinh trùng. Cơ chế hoạt động của nó có liên quan chặt chẽ đến việc tăng nồng độ testosterone, vì testosterone là hormone chủ yếu để sản xuất tinh trùng. Liều lượng thường được sử dụng trong thực hành lâm sàng là 25-50mg mỗi ngày, dùng bằng đường uống và quá trình điều trị thường là 3-6 tháng.
3. Phát hiện rối loạn chức năng trục vùng dưới đồi tuyến yên ở nam giới
Enclomiphene có thể được sử dụng như một công cụ chẩn đoán để đánh giá tình trạng chức năng của trục tuyến yên vùng dưới đồi nam giới bằng cách quan sát sự thay đổi nồng độ testosterone và gonadotropin trong huyết thanh sau khi dùng thuốc. Nếu nồng độ testosterone tăng đáng kể sau khi dùng thuốc, điều đó cho thấy chức năng vùng dưới đồi hoặc tuyến yên bình thường; Nếu phản hồi chậm, có thể chức năng trục bất thường.
bột Enclomiphene(Số CAS 15690-57-0) là một bộ điều biến thụ thể estrogen chọn lọc được sử dụng rộng rãi trong điều trị vô sinh do không phóng noãn ở nữ giới và thiểu tinh trùng ở nam giới. Bản chất hóa học của nó là dẫn xuất của trans tristyrene, có công thức phân tử C26H28ClNO, trọng lượng phân tử 405,96 và nhiệt độ nóng chảy 149,0-150,5 độ C. Thách thức cốt lõi trong việc tổng hợp enrofloxacin là kiểm soát tỷ lệ và độ tinh khiết của đồng phân cis trans, vì cấu hình trans (enrofloxacin) có hoạt tính dược lý, trong khi cấu hình cis (Zhuclomiphene) có hoạt tính dược lý thấp hơn. hoạt động. Phần sau đây trình bày chi tiết một cách có hệ thống về phương pháp tổng hợp của nó từ ba khía cạnh: lộ trình tổng hợp cổ điển, các bước phản ứng chính và tối ưu hóa quy trình.
Lộ trình tổng hợp cổ điển: phương pháp hai{0}}bước dẫn đầu sản xuất công nghiệp
Quá trình tổng hợp enrofloxacin trong công nghiệp thường áp dụng phương pháp hai-bước là "chuẩn bị hỗn hợp đồng phân cis trans+tách bất đối". Lộ trình này sử dụng N, N-diethyl-2- [4- (1,2-diphenylvinyl) phenoxy] ethylamine hydrochloride làm nguyên liệu ban đầu, tạo ra hỗn hợp đồng phân cis trans thông qua phản ứng clo hóa, sau đó tách nó bằng thuốc thử bất đối để thu được các sản phẩm chuyển hóa có độ tinh khiết cao.
Cơ chế phản ứng: Nguyên liệu ban đầu trải qua quá trình cacbon hóa - dưới tác dụng của N-chlorosuccinimide (NCS), tạo ra hỗn hợp các sản phẩm clo hóa có chứa cấu hình cis (Z) và trans (E). Phản ứng cần phải được hồi lưu trong điều kiện tối để ngăn chặn quá trình đồng phân hóa do ảnh gây ra.
Quy trình điển hình: Hòa tan 59,8g nguyên liệu ban đầu (độ tinh khiết 92%) trong 730mL dichloromethane, thêm 20,35g NCS và đun nóng hồi lưu trong 6 giờ. Giám sát HPLC cho thấy diện tích pic cis chiếm 24,50% và diện tích pic xuyên chiếm 61,26% dung dịch phản ứng. Quá trình-sau xử lý bao gồm rửa bằng kiềm (dung dịch natri hydroxit 2%), rửa bằng nước, rửa bằng nước muối bão hòa và sấy khô bằng natri sunfat khan. Sau khi cô đặc thu được 50,0g sản phẩm thô (độ tinh khiết 85,76%, hiệu suất 78,2%).
Tối ưu hóa điều kiện phản ứng:
Lựa chọn dung môi:
Dichloromethane có lợi cho phản ứng hồi lưu ở nhiệt độ cao-và quá trình cô đặc tiếp theo do nhiệt độ sôi thấp (39,6 độ C) và tính trơ.
Liều lượng thuốc thử clo hóa:
Tỷ lệ mol của NCS so với nguyên liệu thô cần phải được kiểm soát chính xác (khoảng 1,2:1), vì lượng quá nhiều có thể dẫn đến sự hình thành các sản phẩm phụ (chẳng hạn như hợp chất dichloro).
Kiểm soát nhiệt độ:
Nhiệt độ hồi lưu (khoảng 40 độ C) có thể cân bằng tốc độ phản ứng và nguy cơ đồng phân hóa, trong khi nhiệt độ thấp (<25 ° C) will significantly reduce yield.
Nguyên tắc tách: Sử dụng 1,1 '- BINOL phosphate để tạo thành phức chất ổn định có cấu hình trans, việc phân tách bất đối đạt được thông qua quá trình tách tinh thể.
Quá trình điển hình:
Bước tách 1: Hòa tan 5,0g hỗn hợp cis trans (68,3% cis, 29,8% trans) trong n-propyl ether/metanol (30mL/40mL), đun nóng đến hồi lưu và thêm từng mẻ 4,5g BINOL photphat. Làm nguội tự nhiên đến 25-30 độ C và khuấy trong 8 giờ. Làm nguội trong bể nước đá đến 0 độ C để kết tinh và lọc thu được 2,1g composite thô (độ tinh khiết 96,1%, hiệu suất tách 72,8%).
Bước 2 tinh luyện: Hòa tan hỗn hợp thô trong nước/etanol (13mL/16mL), đun hồi lưu và khuấy trong 5 giờ, để nguội tự nhiên, sau đó kết tủa trong bể nước đá, lọc và sấy khô thu được 1,7g enrofloxacin tinh chế (độ tinh khiết 99,5%).
Tối ưu hóa hiệu quả phân chia:
Hệ dung môi:
Dung môi hỗn hợp gồm n{0}}propyl ete và metanol có thể điều chỉnh độ hòa tan của phức chất và tỷ lệ metanol cao có thể dẫn đến đồng kết tủa cấu hình cis.
Nhiệt độ kết tinh:
Nhiệt độ thấp 0 độ C có thể cải thiện độ tinh khiết kết tinh của hỗn hợp, trong khi quá trình kết tinh ở nhiệt độ phòng sẽ tạo ra tạp chất cis 10% -15%.
Thu hồi thuốc thử Chirus:
BINOL phosphate có thể được tái sinh thông qua quá trình axit hóa, với tỷ lệ thu hồi trên 85%, giúp giảm chi phí sản xuất.
Lộ trình tổng hợp thay thế: xây dựng cấu hình chuyển đổi nhiều{0}}bước
Ngoài phương pháp hai{0}}bước, các nhà nghiên cứu đã phát triển một lộ trình xây dựng trực tiếp các cấu hình chuyển hóa thông qua các phản ứng nhiều{1}}bước để giảm số bước phân tách. Các phương pháp điển hình bao gồm:
Con đường 4-iodophenol
Các bước phản ứng:
Iốt hóa: 4-iodophenol phản ứng với sulfonyl clorua để tạo ra 4-iodobenzen clorua.
Quá trình ete hóa: Quá trình ete hóa Williamson xảy ra với N, N-diethyletanolamine trong điều kiện kiềm (K ₂ CO3/DMF) để tạo ra chất A trung gian.
Khớp nối: Chất trung gian A trải qua quá trình ghép chéo với benzophenone dưới sự xúc tác niken để tạo thành khung styren.
Kiểm soát quá trình đồng phân hóa: Bằng cách điều chỉnh tỷ lệ chất xúc tác (chẳng hạn như Pd (PPh3) ₄) với phối tử, cấu hình chuyển hóa chọn lọc được tạo ra.
Ưu điểm: Có thể tránh được sự hình thành hỗn hợp đồng phân cis trans, nhưng các bước thực hiện dài (cần 4-5 bước) và hiệu suất tổng thể thấp (khoảng 40%).
Lộ trình 2-diethylaminochloroethane hydrochloride
Các bước phản ứng:
Điều chế thuốc thử Grignard: 2-diethylaminochloroethane hydrochloride phản ứng với phoi magie để tạo thành thuốc thử Grignard.
Bổ sung carbonyl: Phản ứng với 4-fluorobenzophenone trong THF khan để tạo thành rượu trung gian bậc ba.
Khử nước: Khử nước trong điều kiện axit (H ₂ SO ₄/toluene) để tạo thành liên kết đôi.
Định hình clo hóa: Clo hóa chọn lọc các vị trí chuyển hóa sử dụng NCS để tạo ra enrofloxacin.
Thách thức: Bước khử nước có thể dễ dàng dẫn đến đồng phân hóa cis trans, đòi hỏi phải kiểm soát chặt chẽ nhiệt độ phản ứng (<50 ° C) and time (<3 hours).
Tối ưu hóa quy trình và kiểm soát chất lượng
Tinh chỉnh các điều kiện phản ứng
Phản ứng clo hóa: Lượng NCS được sử dụng phải chính xác theo tỷ lệ mol 1,05:1. Việc sử dụng quá mức có thể dẫn đến việc hình thành-sản phẩm phụ dichloro (chẳng hạn như 1,1-dichloros), có thể ảnh hưởng đến độ tinh khiết.
Kết tinh phân tách: Lượng BINOL photphat sử dụng phải gấp 1,2 lần lượng lý thuyết. Số lượng không đủ sẽ dẫn đến việc phân tách không hoàn chỉnh, trong khi số lượng quá nhiều sẽ làm tăng độ khó của quá trình xử lý hậu kỳ.
Thu hồi dung môi: các dung môi như dichloromethane và n{0}}propyl ether có thể được thu hồi thông qua quá trình chưng cất, với tỷ lệ thu hồi trên 90%, giảm chi phí môi trường.
Hệ thống kiểm soát chất lượng
Kiểm tra độ tinh khiết: HPLC (cột C18, metanol/nước=70:30 ở dạng pha động) được sử dụng để theo dõi tỷ lệ các đồng phân cis trans và độ tinh khiết của enrofloxacin phải Lớn hơn hoặc bằng 99,0%.
Xác nhận cấu trúc: Cấu trúc được xác nhận bởi ¹ H NMR (với δ 7,2-7,8ppm dưới dạng proton thơm và δ 3,5-4,0ppm dưới dạng proton ethoxy) và ESI-MS (m/z 406,2 [M+H] ⁺).
Kiểm soát tạp chất: Tập trung theo dõi dichloride (Nhỏ hơn hoặc bằng 0,5%), cấu hình cis (Nhỏ hơn hoặc bằng 1,0%) và dư lượng dung môi (dichloromethane Nhỏ hơn hoặc bằng 500ppm).
Trường hợp sản xuất công nghiệp
cácbột enclomipheneDây chuyền sản xuất do Shanghai Dude Pharmaceutical Technology Co., Ltd. và Tập đoàn dược phẩm Zhengda Tianqing cùng phát triển áp dụng quy trình hai-bước với công suất sản xuất hàng năm là 500kg. Các điểm tối ưu hóa chính của nó bao gồm:
Phản ứng clo hóa liên tục:
Việc trộn nhanh NCS và nguyên liệu thô đạt được thông qua lò phản ứng hình ống, giảm thời gian phản ứng xuống còn 4 giờ và tăng hiệu suất lên 82%.
Cải tiến quá trình kết tinh:
Quá trình kết tinh làm nguội gradient được áp dụng (từ 30 độ C đến 0 độ C, với tốc độ 0,5 độ C/phút), mang lại độ tinh khiết tổng hợp là 98,5% và hiệu suất tách là 75%.
Xử lý nước thải:
Nước thải được rửa bằng kiềm được axit hóa và kết tủa (pH=2) để thu hồi natri clorua và chất nổi phía trên được xử lý bằng hấp phụ than hoạt tính, với tỷ lệ loại bỏ COD là 90%.
Hướng nghiên cứu trong tương lai
Độ phân giải enzyme:
Khám phá quá trình thủy phân chọn lọc các đồng phân cis trans bằng lipase hoặc esterase để đạt được độ phân giải màu xanh lá cây.
Hóa học dòng chảy:
Tổng hợp liên tục hỗn hợp cis trans thông qua microreactor, giảm thời gian phản ứng và nâng cao độ an toàn.
Hỗ trợ hóa học tính toán:
sử dụng tính toán DFT để dự đoán các lộ trình phản ứng và tối ưu hóa việc lựa chọn thuốc thử clo hóa và chất xúc tác.
Quá trình tổng hợp enrofloxacin đòi hỏi sự cân bằng giữa hiệu suất, độ tinh khiết và chi phí, đồng thời phương pháp hai{0}}bước vẫn là quy trình chủ đạo. Trong tương lai, thông qua những cải tiến công nghệ như xúc tác enzyme và hóa học dòng chảy, dự kiến sẽ đạt được hiệu quả sản xuất hiệu quả hơn và thân thiện với môi trường hơn.
Chú phổ biến: bột enclomiphene, nhà cung cấp, nhà sản xuất, nhà máy, bán buôn, mua, giá, số lượng lớn, để bán