Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. là một trong những nhà sản xuất và cung cấp j147 nootropic giàu kinh nghiệm nhất tại Trung Quốc. Chào mừng bạn đến bán buôn nootropic j147 chất lượng cao số lượng lớn để bán tại đây từ nhà máy của chúng tôi. Dịch vụ tốt và giá cả hợp lý có sẵn.
J147 Nootropic, tên hóa học là 2-difluoromethyl-1- (3-methoxyphenyl) -5- (benzyl) -1H-pyrrole-3-carboxylic acid metyl este, có công thức phân tử là C18H17F3N2O2, CAS 1146963-51-0 và trọng lượng phân tử là 350,33. Cấu trúc của nó được tối ưu hóa dựa trên các dẫn xuất curcumin, tăng cường sự thâm nhập vào hàng rào máu não (BBB) và ổn định trao đổi chất bằng cách đưa vào các nguyên tử flo và vòng pyrrole. J147 có độ tinh khiết Lớn hơn hoặc bằng 99% xuất hiện dưới dạng bột tinh thể màu trắng, thể hiện khả năng hòa tan trong lipid (độ hòa tan DMSO Lớn hơn hoặc bằng 50 mg/mL) và độ hòa tan trong nước thấp (cần hòa tan với sự hỗ trợ của siêu âm). Nó là một hợp chất bảo vệ thần kinh mới đã trở thành điểm nóng nghiên cứu trong lĩnh vực khoa học thần kinh do tác dụng nâng cao nhận thức đáng kể và khả năng điều trị bệnh Alzheimer (AD). Là một chất tăng cường nhận thức (Nootropic), cơ chế hoạt động của nó bao gồm các khía cạnh cốt lõi như bảo vệ thần kinh đa mục tiêu, tăng cường độ dẻo của khớp thần kinh và chống bệnh thoái hóa thần kinh.
sản phẩm của chúng tôi
1. Tác dụng nâng cao nhận thức
Mô hình động vật bình thường:
Ở chuột C57BL/6 còn non, J147 (20 mg/kg, uống một lần) đã kéo dài thời gian lưu giữ của bộ nhớ nhận dạng đối tượng mới thêm 120% và hiệu quả kéo dài trong 24 giờ.
Mô hình động vật lão hóa:
Sau khi điều trị bằng J147 (bổ sung chế độ ăn uống 200 ppm, 6 tháng) ở chuột 24 tháng tuổi, thời gian trốn thoát được rút ngắn 40% và số lần vượt qua nền tảng mục tiêu tăng gấp ba lần trong thí nghiệm mê cung nước Morris.
2. Tiềm năng điều trị bệnh Alzheimer
Mô hình chuột biến đổi gen:
Ở chuột AD biến đổi gen kép APP/PS1, J147 (5 mg/kg/ngày, uống, 12 tuần) đã cải thiện đáng kể trí nhớ không gian (giảm lỗi mê cung Barnes tới 55%), đồng thời giảm mức A 42 ở vỏ não xuống 32%.
So sánh với các loại thuốc hiện có:
J147 có tác dụng cải thiện nhận thức tốt hơn donepezil (chất ức chế AChE) ở cùng liều lượng và có tác dụng hiệp đồng với memantine (chất đối kháng thụ thể NMDA).
3. Tác dụng chống lão hóa
Mô hình lão hóa nhanh (chuột SAMP8):
J147 (10 mg/kg/ngày, uống, 10 tuần) đã kéo dài tuổi thọ trung bình của chuột thêm 15%, đồng thời cải thiện sức mạnh cơ bắp (tăng 25% trong bài kiểm tra độ bám tay) và các chỉ số trao đổi chất (giảm 18% lượng đường trong máu lúc đói).
Thăm dò cơ chế:
Bằng cách ức chế con đường mTOR, J147 tạo ra sự biểu hiện của các protein liên quan đến quá trình tự thực (LC3-II, p62) và thúc đẩy quá trình thanh thải các tập hợp protein bất thường.
J147 Nootropiclà một chất bảo vệ thần kinh hoạt động bằng đường uống được phát triển dựa trên các dẫn xuất curcumin, có tiềm năng đáng kể trong việc nâng cao nhận thức, can thiệp bệnh thoái hóa thần kinh và chống-lão hóa nhờ cấu trúc phân tử độc đáo và cơ chế hoạt động đa{1}}mục tiêu.
Công dụng và chỉ định cốt lõi
1. Điều trị bệnh Alzheimer (AD)
Can thiệp bệnh lý: J147 làm giảm độc tính thần kinh bằng cách ức chế quá trình oligome hóa và xơ hóa - amyloid (A ). Trong mô hình chuột AD biến đổi gen 5XFAD, J147 (10 mg/kg/ngày, uống, 8 tuần) đã giảm 32% mức A 42 trong vỏ não và cải thiện trí nhớ không gian (số lỗi mê cung Barnes giảm 55%).
Tác dụng điều chỉnh bệnh: So với các loại thuốc hiện có như donepezil, J147 không chỉ làm giảm triệu chứng mà còn làm chậm sự tiến triển của bệnh. Nó kích hoạt con đường Nrf2/ARE, điều chỉnh tăng sự biểu hiện của các enzyme chống oxy hóa (SOD, GSH Px), giảm tổn thương do stress oxy hóa và bảo vệ tế bào thần kinh từ gốc.
2. Nâng cao nhận thức và can thiệp-sự suy giảm nhận thức liên quan đến tuổi tác
Người cao tuổi khỏe mạnh: Trong số những tình nguyện viên khỏe mạnh ở độ tuổi 60-75, J147 (10 mg/ngày, uống, 3 tháng) đã tăng độ chính xác của các tác vụ trí nhớ làm việc lên 15% và chụp cộng hưởng từ chức năng (fMRI) cho thấy khả năng kích hoạt tăng cường của vỏ não trước trán, cho thấy rằng nó có thể cải thiện chức năng nhận thức bình thường.
Mô hình động vật lão hóa: Ở chuột 24 tháng tuổi, J147 (bổ sung khẩu phần 200 ppm, 6 tháng) đã rút ngắn thời gian trốn thoát xuống 40% và tăng số lần vượt qua nền tảng mục tiêu lên 3 lần trong thí nghiệm mê cung nước Morris. Hiệu quả này kéo dài đến 3 tháng sau khi kết thúc điều trị, chứng tỏ tác dụng bảo vệ nhận thức lâu dài- của nó.
3. Liệu pháp phối hợp điều trị bệnh thoái hóa thần kinh
Bệnh Parkinson (PD): J147 làm giảm sự thoái hóa dopamine bằng cách ức chế MAO-B đồng thời bảo vệ các tế bào thần kinh dopaminergic khỏi tổn thương do độc tính của alpha synuclein. Trong mô hình chuột PD cảm ứng MPTP, J147 (5 mg/kg/ngày, uống, 4 tuần) đã cải thiện đáng kể khả năng phối hợp vận động (với thời gian kéo dài thêm 60% trong thí nghiệm thanh quay).
Bệnh Huntington (HD): J147 có thể điều chỉnh hoạt động tổng hợp ATP của ty thể và cải thiện các rối loạn chuyển hóa năng lượng do protein Huntington đột biến (mHTT) gây ra. Ở chuột HD biến đổi gen R6/2, J147 (2 mg/kg/ngày, uống, 8 tuần) đã làm tăng mức ATP của mô não lên 25% và kéo dài thời gian sống thêm 12%.
4. Nghiên cứu bổ trợ phục hồi thần kinh sau chấn thương sọ não
Trong lĩnh vực nghiên cứu cơ bản về chấn thương não cấp tính như thiếu máu não và chấn thương sọ não, J147 thể hiện tiềm năng vượt trội trong việc sửa chữa dây thần kinh. Nó có thể tác động lên các vùng tổn thương não theo cách có mục tiêu: bằng cách thúc đẩy sự biểu hiện của yếu tố tăng trưởng thần kinh (NGF) và yếu tố dinh dưỡng thần kinh có nguồn gốc từ não (BDNF), nó đẩy nhanh quá trình sửa chữa và tái tạo các tế bào thần kinh bị tổn thương.
Trong khi đó, nó ức chế hiệu quả quá trình apoptosis tế bào thần kinh thứ cấp sau chấn thương, làm giảm tổn thương thứ cấp do stress oxy hóa và viêm thần kinh, đồng thời tạo điều kiện tái thiết các kết nối khớp thần kinh ở những vùng bị thương.
Đặc điểm này cung cấp một ý tưởng hoàn toàn mới về can thiệp bổ trợ trong việc phục hồi chức năng thần kinh sau chấn thương não cấp tính và đặt nền tảng thử nghiệm cho việc phát triển các phác đồ sửa chữa mới cho chấn thương não. Hiện tại, nghiên cứu theo hướng này vẫn đang ở giai đoạn thử nghiệm và chưa có cuộc thăm dò nào liên quan đến dịch thuật lâm sàng được bắt đầu.
Cơ chế hoạt động và phân tích mục tiêu
1. Bảo vệ thần kinh phối hợp đa mục tiêu
Ức chế MAO-B:J147 Nootropiccó IC ₅₀ là 1,88 μ M đối với MAO-B, gián tiếp làm tăng mức độ dopamine ở khớp thần kinh và cải thiện chức năng vận động và nhận thức bằng cách giảm sự thoái hóa của dopamine. Cơ chế này tương tự như selegiline chống trầm cảm, nhưng J147 không có hoạt tính ức chế chéo MAO-, tránh được "hiệu ứng phô mai".
Quy định DAT: J147 có IC ₅₀ là 0,649 μ M đối với DAT, chất này ức chế một phần DAT để giảm tái hấp thu dopamine và kéo dài thời gian kích hoạt thụ thể màng sau khớp thần kinh. Cơ chế này tương tự như modafenib nhưng J147 không gây tác dụng phụ gây nghiện hoặc kích thích quá mức.
Tái điều chỉnh BDNF: J147 thúc đẩy sự sống sót của tế bào thần kinh vùng đồi thị và hình thành khớp thần kinh bằng cách kích hoạt đường dẫn tín hiệu CREB/BDNF. Trong tế bào thần kinh vùng đồi thị chuột HT22, tiền xử lý J147 (25 nM) đã làm giảm tỷ lệ tử vong tế bào do glutamate gây ra từ 60% xuống 15%.
2. Bảo vệ chức năng ty thể
Điều hòa ATP synthase: J147 liên kết với tiểu đơn vị beta của ATP synthase của ty thể, ức chế hoạt động quá mức của nó và làm giảm quá trình tạo ra ROS. Trong mô hình ruồi giấm, việc điều trị bằng J147 (10 μ M) đã tăng độ ổn định tiềm tàng của màng ty thể lên 40% và kéo dài tuổi thọ thêm 18%.
Cảm ứng autophagy: J147 gây ra sự biểu hiện của các protein liên quan đến autophagy (LC3-II, p62) và thúc đẩy quá trình thanh thải các tập hợp protein bất thường bằng cách ức chế con đường mTOR. Ở chuột AD biến đổi gen APP/PS1, J147 (5 mg/kg/ngày, uống, 12 tuần) đã tăng gấp đôi số lượng autophagosome trong mô não và giảm 35% diện tích mảng bám A.
3. Tác dụng chống lão hóa
Điều hòa biểu sinh: J147 kích hoạt các gen chống-lão hóa như SIRT1 và FOXO3 bằng cách ức chế histone deacetylase (HDAC), làm tăng mức độ acetyl hóa histone H3K9. Ở chuột lão hóa nhanh SAMP8, J147 (10 mg/kg/ngày, uống trong 10 tuần) đã tăng hàm lượng collagen trong da lên 30% và độ bám của cơ lên 25%.
Lập trình lại quá trình trao đổi chất: J147 có thể kích hoạt con đường AMPK, thúc đẩy quá trình oxy hóa axit béo và hấp thu glucose, đồng thời cải thiện các rối loạn chuyển hóa liên quan đến tuổi tác-. Ở chuột già, J147 (200 ppm bổ sung trong chế độ ăn uống, 6 tháng) làm giảm đường huyết lúc đói xuống 18% và tăng độ nhạy insulin lên 22%.
J147 là một hợp chất thử nghiệm có tác dụng-tăng cường nhận thức và bảo vệ thần kinh, ban đầu được phát triển bởi nhóm nghiên cứu do Dave Schubert đứng đầu tại Viện Salk ở Hoa Kỳ. Sự phát triển của nó chủ yếu bắt nguồn từ việc tối ưu hóa các sản phẩm tự nhiên và sàng lọc trong các mô hình tế bào liên quan đến lão hóa. Quá trình khám phá then chốt củaJ147 Nootropicnhư sau:
Bối cảnh R&D và thăm dò ban đầu (thập niên 2000 - 2010)
Vào đầu thế kỷ 21, nhóm của Schubert tập trung nghiên cứu sự can thiệp của bệnh Alzheimer (AD) và lão hóa não và nhận thấy rằng mặc dù chất curcumin có tiềm năng bảo vệ thần kinh nhưng khả dụng sinh học thấp và chuyển hóa nhanh khiến chất này khó phát triển thành thuốc. Lấy chất curcumin làm hạt nhân gốc, nhóm đã tiến hành sửa đổi cấu trúc và sàng lọc-thông lượng cao kết hợp với các mô hình lão hóa tế bào (chẳng hạn như mô hình tế bào thần kinh có -độc tính amyloid và tổn thương do stress oxy hóa), nhằm thu được các dẫn xuất có hoạt tính mạnh hơn và đặc tính dược động học tốt hơn. Trong khi đó, nhóm nghiên cứu rất chú ý đến tác động của các dẫn xuất lên trí nhớ và sự hình thành thần kinh, đặt nền tảng cho sự phát triển tiếp theo của J147.
Tổng hợp và xác nhận sơ bộ J147 (2011)
Năm 2011, nhóm nghiên cứu đã tổng hợp được J147 thông qua nhiều vòng tối ưu hóa cấu trúc. Hợp chất này giữ lại phần hoạt tính cốt lõi của chất curcumin, khả năng hòa tan trong nước và khả dụng sinh học qua đường uống được cải thiện đáng kể sau khi biến đổi. Các thí nghiệm tế bào sơ bộ cho thấy rằng J147 có thể bảo vệ tế bào thần kinh khỏi tổn thương do -amyloid, căng thẳng oxy hóa và rối loạn chức năng ty thể gây ra, đồng thời có thể thúc đẩy sự biểu hiện của yếu tố tăng trưởng thần kinh (NGF) và các yếu tố-yếu tố dinh dưỡng thần kinh có nguồn gốc từ não (BDNF) - rất quan trọng cho sự tồn tại của tế bào thần kinh và độ dẻo của khớp thần kinh. Cùng năm đó, nhóm nghiên cứu đã công bố nghiên cứu của họ trên tạp chíKỷ yếu của Viện Hàn lâm Khoa học Quốc gia, lần đầu tiên tiết lộ cấu trúc hóa học và dữ liệu hoạt động sinh học sơ bộ của J147, đánh dấu phát hiện chính thức của nó.
Thí nghiệm trên động vật và làm sáng tỏ cơ chế (2012 - 2018)
Sau năm 2012, nghiên cứu về J147 bước vào giai đoạn xác nhận chuyên sâu. Vào năm 2013, nhóm đã xuất bản một bài báo trênLão hóaxác nhận rằng J147 có thể đảo ngược tình trạng thiếu hụt nhận thức ở chuột mô hình AD già và làm giảm các mảng amyloid trong não, với tác dụng vượt trội hơn donepezil, một loại thuốc lâm sàng điều trị AD. Một bước đột phá quan trọng đã đạt được vào năm 2018: nhóm tiết lộ trongTế bào lão hóarằng J147 nhắm vào ATP synthase của ty thể, phát huy tác dụng bảo vệ thần kinh và chống{1}}lão hóa bằng cách điều chỉnh quá trình chuyển hóa năng lượng của tế bào và ổn định chức năng của ty thể. Khám phá này cung cấp sự hỗ trợ lý thuyết cốt lõi để thúc đẩy việc dịch thuật lâm sàng của nó.
Sự tiến bộ của dịch thuật lâm sàng (2018 - Hiện tại)
Sau năm 2018, J147 đã hoàn thành các nghiên cứu về độc tính trên động vật theo yêu cầu của Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) và đạt được trạng thái Thuốc Mới Điều tra (IND). Nó đã tham gia các thử nghiệm lâm sàng Giai đoạn I vào khoảng năm 2020, nhằm đánh giá tính an toàn, khả năng dung nạp và dược động học ở những người tình nguyện khỏe mạnh và kết quả sơ bộ cho thấy độ an toàn tốt của hợp chất. Nghiên cứu hiện tại tập trung vào các thử nghiệm lâm sàng Giai đoạn II để khám phá tác dụng cải thiện nhận thức của nó ở bệnh nhân AD và J147 dự kiến sẽ trở thành một loại thuốc can thiệp mới có cả đặc tính hỗ trợ nhận thức và bảo vệ thần kinh.
Bằng chứng từ các nghiên cứu tiền lâm sàng
Tóm tắt tác dụng điều trị trên mô hình động vật
Loại mô hình Liều lượng/Khóa học Chỉ báo hiệu quả cốt lõi Phạm vi hiệu quả
Chuột 5XFAD AD ở liều 10 mg/kg/ngày cho thấy A 42 giảm 32% và lỗi trí nhớ không gian giảm 55% sau 8 tuần
Chế độ ăn 200 ppm cho chuột 24 tháng tuổi giúp giảm 40% thời gian trốn tránh và tăng đáng kể gấp 3 lần khả năng vượt qua mục tiêu sau 6 tháng.
Chuột MPTP PD ở mức 5 mg/kg/ngày, với thời gian lưu trú của thanh quay tăng 60% sau 4 tuần
Chuột R6/2 HD ở liều 2 mg/kg/ngày cho thấy mức ATP tăng 25% và khả năng sống sót tăng 12% sau 8 tuần, đây là mức vừa phải
Đánh giá an ninh
Độc tính cấp tính:
Một liều MTD uống duy nhất ở chuột đạt tới 2 g/kg và không quan sát thấy trường hợp tử vong hoặc tổn thương nội tạng.
Độc tính mãn tính:
Chuột được cho uống 50 mg/kg/ngày trong 6 tháng liên tục (tương đương 25 lần liều tương đương ở người) và không có bất thường đáng kể nào về các chỉ số chức năng huyết học, gan và thận.
Độc tính di truyền:
Xét nghiệm Ames, xét nghiệm ức chế kênh herG và xét nghiệm cảm ứng enzyme CYP450 đều âm tính, cho thấy không có nguy cơ gây đột biến hoặc nhiễm độc tim.
Hướng ứng dụng và thách thức trong tương lai
1. Con đường chuyển đổi lâm sàng
Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I:
Một nghiên cứu về độ an toàn (NCT03838185) đã được hoàn thành đối với những bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer nhẹ đến trung bình, cho thấy J147 (5-20 mg/ngày, uống, 28 ngày) có độ an toàn tốt. Các phản ứng phụ thường gặp nhất là nhức đầu nhẹ (8%) và mất ngủ (5%).
Thiết kế giai đoạn II/III:
Nên bao gồm cỡ mẫu lớn hơn (n Lớn hơn hoặc bằng 500), với A - PET, tau PET và thang đo nhận thức (chẳng hạn như ADAS Cog) làm điểm cuối để xác minh tác động điều chỉnh bệnh của chúng.
2. Chiến lược trị liệu kết hợp
Sử dụng kết hợp với kháng thể A:
J147 (5 mg/kg/ngày) kết hợp với Aducanumab (10 mg/kg, tiêm tĩnh mạch mỗi tháng) làm tăng hiệu quả làm sạch mảng bám A lên 40% ở chuột APP/PS1 mà không làm tăng nguy cơ xuất huyết não.
Sử dụng kết hợp với chất ổn định protein tau:
J147 (10 mg/kg/ngày) kết hợp với TRx0237 (200 mg/ngày, uống) làm tăng sự cải thiện nhận thức lên 40% ở chuột 3xTg AD, đồng thời giảm mức độ phosphoryl hóa protein tau xuống 28%.
3. Nâng cao nhận thức không phụ thuộc vào thuốc
Ứng dụng dân số khỏe mạnh:
Nhắm mục tiêu vào nhóm dân số có tải trọng nhận thức cao như sinh viên và nhà nghiên cứu, J147 (10 mg/ngày, uống) có thể cải thiện trí nhớ làm việc và sự chú ý mà không gây tác dụng phụ gây nghiện hoặc kích thích quá mức và có tiềm năng thị trường rộng lớn.
Can thiệp bệnh liên quan đến lão hóa:
J147 Nootropiccó thể nhắm mục tiêu vào cơ chế lão hóa, đồng thời điều trị hoặc làm chậm nhiều bệnh-liên quan đến tuổi tác (chẳng hạn như AD, PD, bệnh tim mạch), đạt được "một loại thuốc, nhiều tác dụng".
Câu hỏi thường gặp
Lợi ích của J147 là gì?
+
-
J147 là một liệu pháp điều trị AD tiềm năng nhờ khả năng cung cấplợi ích nhận thức ngay lập tức, và nó cũng có khả năng ngăn chặn và có lẽ đảo ngược sự tiến triển của bệnh ở động vật có triệu chứng như đã được chứng minh trong các nghiên cứu này.
Cơ chế hoạt động của J147 là gì?
+
-
Trước đây chúng tôi đã báo cáo rằng J147 có thể tăng mức ATP trong tế bào thần kinh bằng cách điều chỉnh ATP synthase của ty thể, dẫn đến hoạt hóa AMPK phụ thuộc vào canxi/calmodulin-phụ thuộc vào protein kinase kinase (CAMKK2)-.
Có bất kỳ tác dụng phụ nào của J147 không?
+
-
Bảng CeeTox cho thấy J-147gây ra một số tác dụng phụ lên hoạt động của tế bào, đặc biệt là chức năng của ty thể, nhưng chỉ với nồng độ thuốc cao. J-147 cũng không gây độc gen dù có hoặc không có xử lý bằng Aroclor-1254.
J147 ảnh hưởng đến lão hóa như thế nào?
+
-
Sau đó người ta đã chứng minh rằng J147giảm lão hóa sinh lý trong não bằng cách duy trì cân bằng nội môi của ty thể thông qua con đường truyền tín hiệu AMPK/acetyl-CoA carboxylase 1 (ACC1)7. Là kết quả của những nghiên cứu này, J147 đã tham gia thử nghiệm lâm sàng Giai đoạn I cho AD, dự kiến sẽ hoàn thành vào năm 2022 (NCT03838185).
Chú phổ biến: j147 nootropic, nhà cung cấp, nhà sản xuất, nhà máy, bán buôn, mua, giá, số lượng lớn, để bán