Peptide Lixisenatide

Cấu trúc phân tử của nó đã được sửa đổi tinh vi để liên kết và kích hoạt thụ thể GLP-1 (một thụ thể kết hợp protein loại B-cổ điển) trên màng tế bào với độ đặc hiệu và ái lực cao, GPCR). Một khi nó liên kết với miền ngoại bào của thụ thể, nó sẽ gây ra sự thay đổi sâu sắc về cấu trúc của thụ thể, từ đó kích hoạt protein Gs kích thích được ghép nối. Protein Gs sau đó kích hoạt adenylate cyclase (AC) trên màng tế bào, xúc tác quá trình chuyển đổi ATP thành chất truyền tin thứ hai, dẫn đến sự gia tăng mạnh và phụ thuộc vào liều lượng nồng độ adenosine monophosphate (cAMP) nội bào.

Sự tích lũy lớn của cAMP là trung tâm của toàn bộ quá trình truyền tín hiệu, sau đó kích hoạt song song hai con đường xuôi dòng cực kỳ quan trọng: con đường protein kinase A (PKA) và con đường truyền tín hiệu protein trao đổi 2 (Epac2) được kích hoạt trực tiếp bởi cAMP. Tác dụng hiệp đồng của hai con đường này không chỉ nhanh chóng điều chỉnh hoạt động của các kênh ion khác nhau để thúc đẩy giải phóng túi nước mà còn thúc đẩy sự biểu hiện của gen iletin ở cấp độ phiên mã và tham gia vào quá trình tăng sinh và bảo vệ chống apoptotic của các tế bào đảo tụy.

Trong các tế bào đảo tụy, việc liraglutide tạo ra cAMP tăng cao gây ra một loạt các phản ứng sinh hóa phức tạp. Đầu tiên, nó thúc đẩy giải phóng các ion canxi (Ca2+) từ các bể lưu trữ canxi nội bào như mạng lưới nội chất, đồng thời đóng các kênh kali nhạy cảm ATP (K-ATP) trên màng tế bào thông qua quá trình phosphoryl hóa PKA, dẫn đến khử cực màng tế bào. Sự thay đổi tiềm năng này tiếp tục thúc đẩy việc mở rộng các kênh canxi phụ thuộc vào điện áp (VDCC) trên màng tế bào, dẫn đến dòng Ca2+. ngoại bào nhanh chóng

Sự gia tăng nồng độ Ca2+ cục bộ cuối cùng đã kích hoạt sự di chuyển của các vi bọt chứa iletin đến màng tế bào và dòng chảy dung hợp (xuất bào), giúp phục hồi hiệu quả sự bài tiết iletin sớm (giai đoạn đầu) thường bị tổn thương ở bệnh nhân tiểu đường loại 2.

Điểm mấu chốt ở đây là quá trình thúc đẩy bài tiết của Lysimab được điều hòa chặt chẽ bởi cơ chế “phụ thuộc glucose”.

Điều này có nghĩa là chỉ khi nồng độ glucose trong máu tăng bất thường (chẳng hạn như sau khi tiêu thụ carbohydrate), tín hiệu cAMP khuếch đại mới thực sự được chuyển đổi thành động lực bài tiết iletin khi tế bào sản xuất đủ ATP do chuyển hóa glucose. Ngược lại, khi người bệnh lúc bụng đói hoặc có lượng đường trong máu bình thường hoặc thấp, con đường sinh hóa này tự nhiên “không hoạt động”, và tác dụng thúc đẩy tiết iletin của nó sẽ cực kỳ suy yếu hoặc thậm chí dừng lại. Cơ chế 'hãm thông minh' vốn có này về cơ bản làm giảm nguy cơ hạ đường huyết gây tử vong trong thực hành lâm sàng.

Bệnh nhân tiểu đường tuýp 2 không chỉ là bệnh bài tiết iletin không đủ mà còn là bệnh bài tiết hyperglucagon bất thường. Ở tế bào đảo tụy, sự bài tiết glucagon không đúng cách cũng bị ức chế phụ thuộc hoàn toàn vào glucose. Hiện tại, cộng đồng học thuật tin rằng tác dụng ức chế này bao gồm cả tác động trực tiếp của dược phẩm lên thụ thể GLP-1 trên bề mặt tế bào và ức chế paracrine cục bộ bằng cách kích thích các tế bào lân cận tiết ra iletin và somatostatin.

Peptide Lixisenatidethúc đẩy mạnh mẽ quá trình phân hủy glycogen và tân tạo glucose ở gan trong điều kiện sinh lý. Bằng cách ngăn chặn một cách hiệu quả sự gia tăng glucagon sau bữa ăn, việc sản xuất quá nhiều glucose nội sinh từ gan sẽ bị cắt bỏ. Van điều tiết hormone kép "insulinotropic + hạ đường huyết" này rất quan trọng để kiểm soát ngay từ đầu nguồn đường huyết sau bữa ăn.

Đây là 'vũ khí cốt lõi' đáng tự hào nhất của nó với tư cách là chất chủ vận thụ thể GLP{2}}1 tác dụng ngắn. Không giống như các chất chủ vận thụ thể GLP-1 tác dụng kéo dài, tác dụng liên tục trên các thụ thể trong 24 giờ, các công thức tác dụng kéo dài có thể gây giảm mẫn cảm nhanh chóng và dung nạp nhanh chóng các thụ thể thần kinh phế vị đường tiêu hóa (Tachyphylaxis) trong vòng vài tuần. Việc sử dụng không liên tục hàng ngày của họ hoàn toàn tránh được sự dung nạp này, cho phép duy trì khả năng trì hoãn việc làm rỗng dạ dày của họ trong một thời gian dài. Chủ yếu bằng cách kích hoạt các dây thần kinh liên quan đến dây thần kinh phế vị trong đường tiêu hóa, tín hiệu no được truyền đến thân não.

Sau đó, dây thần kinh phế vị ức chế mạnh nhu động và co bóp của cơ trơn dạ dày, do đó làm chậm đáng kể và liên tục tốc độ thải chất chứa trong dạ dày vào tá tràng. Hiệu ứng "điều tiết" vật lý này kéo dài đáng kể tốc độ carbohydrate trong thức ăn bị phân hủy, hấp thụ và đi vào hệ thống tĩnh mạch cửa nhờ các enzyme tiêu hóa trong ruột non. Đường cong hấp thu của glucose sau bữa ăn đã được làm phẳng từ "đỉnh dốc" đến "ngọn đồi nhẹ nhàng", làm giảm hiệu quả sự biến động dữ dội của đường huyết sau bữa ăn (glucose trôi dạt), từ đó giảm đáng kể gánh nặng trao đổi chất lên các tế bào đảo tụy.

Ngoài vai trò của nó đối với các cơ quan ngoại vi như tuyến tụy và đường tiêu hóa, Liraglutide còn có khả năng đi qua BBB (BBB) ​​hoặc tác động trực tiếp lên các cơ quan quanh não thất có BBB không hoàn chỉnh, chẳng hạn như vùng sau (Area Postrema). Nó có thể tác động sâu sắc lên các trung tâm chuyển hóa năng lượng quan trọng và điều hòa cảm giác no như nhân vòng cung (ARC) ở vùng dưới đồi. Ở cấp độ khớp thần kinh, một mặt, các tế bào thần kinh POMC/ART (bản phiên mã được điều hòa bởi melanocortin/cocaine amphetamine) tạo ra tín hiệu chán ăn và cảm giác no được kích hoạt trực tiếp.

Mặt khác, các tế bào thần kinh NPY/AgRP tạo ra tín hiệu đói lại bị ức chế gián tiếp. Bằng cách điều chỉnh mạch hệ thống thần kinh trung ương kép này, người bệnh có thể nâng cao hiệu quả cảm giác no trong quá trình ăn uống, khiến họ chấm dứt hành vi ăn uống trước đó và giảm bớt ham muốn về mặt tâm lý đối với các thực phẩm có lượng calo cao như nhiều đường và nhiều chất béo. Cơ chế giảm tổng lượng calo từ trên xuống dưới thông qua “trục não ruột” này không chỉ giúp duy trì hơn nữa cân bằng nội môi đường huyết của toàn cơ thể mà còn mang lại lợi ích lâm sàng về giảm cân từ nhẹ đến vừa phải cho hầu hết bệnh nhân tiểu đường tuýp 2 thừa cân và béo phì.