Bột posaconazole, tên hóa học 4- [{4-} [4- [4- [{4- [[(3r, 5r) . -2- hydroxypent -3- yl] 1,2, 4- triazol -3- một, công thức phân tử C37H42F2N8O4 Giới thiệu các nguyên tử flo để thay thế các nguyên tử clo thông qua mở rộng chuỗi bên và giới thiệu các chuỗi bên hydroxylated . Sửa đổi cấu trúc này tăng cường đáng kể ái lực giữa thuốc và {34} demethylase (CYP51) Chỉ khi các chất ức chế CYP3A4 . Ngoài ra, cấu trúc chuỗi bên dài làm giảm sự liên kết của thuốc với các chất vận chuyển xuyên màng (bơm efflux) và giảm nguy cơ kháng thuốc .
Lõi vòng triazole: Là một cấu trúc chung của thuốc chống nấm triazole, vòng triazole liên kết với nấm cytochrom P450 phụ thuộc 14 - demethylase (CYP51) thông qua nguyên tử nitơ, ức chế quá trình tổng hợp ergosterol {{3}
Sự thay thế nguyên tử fluorine: Nguyên tử clo trong vòng benzen được thay thế bằng nguyên tử flo, tăng cường ái lực giữa thuốc và nấm CYP51, đồng thời giảm tác động đến enzyme cytochrom P450 của con người .}
Chuỗi bên hydroxylated: Giới thiệu (2S, 3S) -2- hydroxypent -3- chuỗi bên yl làm tăng độ phân cực của thuốc, cải thiện khả năng hòa tan của nước và giảm liên kết với các chất vận chuyển truyền
Thông tin bổ sung của Hợp chất hóa học:
Sản phẩm của chúng tôi
Toltrazuril +. CoA
Độ hòa tan và phụ thuộc pH
Độ hòa tan thể hiện sự phụ thuộc pH đáng kể, là cơ sở cốt lõi cho việc thiết kế lớp phủ ruột của nó:
Môi trường axit (axit dạ dày, ph 1-3):
Độ hòa tan trong axit dạ dày là cực kỳ thấp, nhưng lớp phủ đường ruột có thể bảo vệ hoàn toàn lõi thuốc và tránh suy thoái bởi axit dạ dày .
Môi trường kiềm (ruột, ph 6-8):
Lớp phủ hòa tan trong điều kiện kiềm trong ruột, giải phóng lõi thuốc . Độ hòa tan trong dimethyl sulfoxide (DMSO) là 50mg/ml, nhưng độ hòa tan trong nước cực thấp (<0.1mg/mL). This characteristic requires clinical medication to be taken together with a high-fat diet or acidic carbonated beverages to promote emulsification and absorption of the drug in the intestine. Research has shown that co administration with high-fat foods can increase the systemic exposure (AUC) of posaconazole by 4 times, while co administration with skimmed foods increases it by 2.6 times.
Bột posaconazolelà một loại thuốc chống nấm Triazole thế hệ thứ hai với cấu trúc hóa học phức tạp và nhiều bước tổng hợp . Các phương pháp cốt lõi của việc chuẩn bị bột được tóm tắt một cách có hệ thống từ ba chiều: các tuyến đường tổng hợp cổ điển, tối ưu hóa quá trình mới và kỹ thuật chuẩn bị đặc biệt .
Phương pháp 1: Phương pháp tổng hợp hữu cơ nhiều bước cổ điển
Tuyến đường tổng hợp cổ điển bắt đầu với M-difluorobenzene và xây dựng bộ xương cốt lõi của posaconazole thông qua 12 bước phản ứng, với tổng năng suất khoảng 15%. Các bước chính bao gồm:
1. Chuẩn bị hợp chất A
Difluorobenzene và succinic acid đã bị phản ứng acyl hóa Friedel Crafts trong dichloromethane bằng nhôm trichloride làm chất xúc tác, kết quả là sự hình thành của 4- (2, 4- Kiểm soát nhiệt độ nghiêm ngặt (nhỏ hơn hoặc bằng 30 độ) để tránh việc tạo ra các sản phẩm phụ . sau khi xử lý, rửa axit, chiết và tinh chế kết tinh có thể đạt được độ tinh khiết 97 . 4%.
2. Giới thiệu của Trung tâm Chiral
Hợp chất A được chuyển đổi thành, - Ketone không bão hòa thông qua phản ứng Wittig, và sau đó trải qua phản ứng kiềm không đối xứng với (r) -4- phenyl -2- oxazolidinone để xây dựng trung tâm khóa .
3. Xây dựng vòng Triazole
Hợp chất C phản ứng với formaldehyd và diisopropylethylamine (DIPEA) để tạo thành một chất trung gian hydroxymethyl, sau đó được xúc tác bởi ticl để tạo thành một vòng ba Mở . Sau khi phản ứng hoàn tất, nó được làm nguội bằng dung dịch clorua amoni 5% và được rửa bằng dung dịch nước muối bão hòa để loại bỏ các tạp chất vô cơ .}
4. oxy hóa và iodization
Chuỗi bên của vòng triazole bị oxy hóa để tạo thành một nhóm aldehyd, sau đó phản ứng với iốt để tạo thành một chất trung gian iốt (hợp chất e) .
5. Đóng vòng cuối cùng và DEPROTION
Hợp chất E trải qua phản ứng thay thế nucleophilic với natri triazole trong DMF (N, N-dimethylformamide) ở mức 100-110 để tạo thành cấu trúc lõi của posaconazole . (Hệ thống isopropanol/n-hexane) để có được độ tinh khiết caoBột posaconazole(Hợp chất F) với độ tinh khiết tổng lớn hơn hoặc bằng 97%.
Thách thức kỹ thuật:
Các bước phản ứng dài và năng suất tích lũy thấp (khoảng 15%);
Tổng hợp chirus đòi hỏi kiểm soát nhiệt độ nghiêm ngặt, nếu không nó có thể dẫn đến giảm tính lập thể;
Một số bước sử dụng thuốc thử độc hại cao (như iốt) và yêu cầu thiết bị bảo vệ đặc biệt .
Phương pháp 2: Tối ưu hóa các quá trình xúc tác mới
Để cải thiện hiệu quả tổng hợp, một phương pháp debenzyl hóa xúc tác sử dụng POSA-M2 trung gian làm nguyên liệu thô đã được phát triển trong những năm gần đây, với tổng năng suất trên 40%. Các bước cốt lõi như sau:
1. phản ứng debenzylation
Nhiệt posa-m2 trong axit hydrochloric (10-25}%) và dung môi hỗn hợp toluene/n-hexane thành 60-100 độ để loại bỏ nhóm bảo vệ benzyl . pha đến kiềm bằng dung dịch kiềm (ph 7-14), sau đó trích xuất sản phẩm đích bằng dichloromethane .
2. Khai thác và tinh chế
Sau khi sấy khô bằng natri sunfat khan, pha hữu cơ thứ hai được cô đặc với khô và dư lượng được kết tinh lại bằng cách sử dụng dung môi hỗn hợp isopropanol/n-propanol . Độ tinh khiết của posaconazole trong sản phẩm cuối cùng có thể đạt 99 . 4%, mà không cần tinh chế chirus nhiều bước trong các tuyến đường truyền thống.
Thuận lợi:
Tránh sử dụng các chất xúc tác axit clohydric và palladi đậm đặc để giảm chi phí sản xuất;
Điều kiện phản ứng nhẹ, phù hợp để mở rộng công nghiệp;
Năng suất tổng thể đã tăng hơn hai lần so với tuyến đường cổ điển .
Phương pháp 3: Công nghệ chuẩn bị phức hợp bao gồm cyclodextrin
Để giải quyết vấn đề độ hòa tan trong nước kém của posaconazole, khả năng hòa tan của nó có thể được cải thiện gián tiếp thông qua sulfobutyl - - Cyclodextrin (SBE - - CD) đóng gói, tối ưu hóa quá trình chuẩn bị bột
1. Xác định loại gói
Phương pháp hòa tan pha đã được sử dụng để nghiên cứu hiệu ứng hòa tan của SBE - - CD trên posaconazole và kết quả cho thấy thuốc tạo thành phức hợp với cyclodextrin theo tỷ lệ 1: n lớn hơn Vòng triazole và nhóm methoxyphenyl của posaconazole được gói gọn trong khoang cyclodextrin .
2. Chuẩn bị hợp chất bao gồm
Trộn posaconazole với SBE - - CD theo tỷ lệ khối lượng 1:30, hòa tan trong dung dịch metanol 50% và thúc đẩy bao gồm bằng cách xử lý siêu âm (Power 200W, thời gian 30 phút) . Hiệu quả đóng gói được đo bằng quang phổ UV đạt 84 . 2%và độ hòa tan trong nước tăng lên hơn 100 lần so với thuốc ban đầu.
Giá trị ứng dụng:
Cải thiện đáng kể khả dụng sinh học của posaconazole, đặc biệt phù hợp cho sự phát triển của các công thức tiêm;
Phức hợp bao gồm có độ ổn định cao và có thể được lưu trữ ở nhiệt độ phòng trong 24 tháng mà không bị suy giảm;
Quá trình này đã đạt được sản xuất công nghiệp, cung cấp thêm các lựa chọn thuốc để sử dụng lâm sàng .
Phương pháp 4: Khám phá các phương pháp tổng hợp khác
1. Synthetize hỗ trợ vi sóng
Bằng cách tăng tốc phản ứng acyl hóa Friedel Crafts với bức xạ vi sóng (công suất 500W, thời gian 10 phút), thời gian chuẩn bị của hợp chất A được rút ngắn từ 4 giờ xuống 30 phút và năng suất được tăng lên 85%.
2. enzyme không đối xứng tổng hợp
Sử dụng phản ứng este hóa xúc tác lipase giữa hợp chất A và rượu chirus để xây dựng các trung tâm chirus chính . Phương pháp này có điều kiện nhẹ (pH 7. 0, 30 độ), nhưng chi phí enzyme tương đối cao và hiện bị giới hạn trong nghiên cứu phòng thí nghiệm.
3. Tổng hợp hóa chất dòng liên tục
Việc tích hợp các bước chính từ các tuyến cổ điển như oxy hóa và iốt vào microreactor, đạt được sản xuất liên tục thông qua kiểm soát chính xác thời gian phản ứng và nhiệt độ . Các thí nghiệm sơ bộ đã chỉ ra rằng quá trình dòng chảy liên tục có thể rút ngắn tổng thời gian phản ứng từ 72 giờ đến 24 giờ, và sản lượng vẫn ổn định ở mức hơn 60
Tương tác thuốc và chống chỉ định
Chất nền CYP3A4:
Chất ức chế mạnh mẽ:Bột posaconazolelà một chất ức chế CYP3A4 mạnh . Khi được sử dụng kết hợp với sirolimus và tacrolimus, nồng độ máu sau có thể tăng 9 lần và liều lượng cần được điều chỉnh và theo dõi chặt chẽ .
Chống chỉ định cơ chất: Không sử dụng kết hợp với các alkaloid ergot (như ergotamine), pimozide và quinidine, vì nó có thể gây ra rối loạn nhịp tim nghiêm trọng hoặc ngộ độc ergot .
Các tương tác khác:
Cyclosporine: Khi được sử dụng kết hợp, liều lượng của cyclosporine cần được điều chỉnh và nồng độ máng của máu toàn phần nên được theo dõi để tránh độc tính thận và tổn thương chất trắng .}
Changchun Alkaloids: Sử dụng kết hợp có thể tăng cường độc tính thần kinh và tỷ lệ lợi nhuận rủi ro cần được đánh giá cẩn thận .
Các chất ức chế reductase của HMG CoA:
Khi kết hợp với atorvastatin, lovastatin và simvastatin, sự gia tăng nồng độ trong máu của loại sau có thể dẫn đến phân cực cơ bắp, và nên tránh hoặc thay thế bằng các statin ít phụ thuộc vào CYP3A4 (như Pravastatin) .}}}
Chống chỉ định:
Nó được chống chỉ định đối với các cá nhân dị ứng với posaconazole hoặc các loại thuốc triazole khác .
Bệnh nhân bị rối loạn nhịp tim nghiêm trọng hoặc hội chứng kéo dài khoảng thời gian QT bẩm sinh là chống chỉ định .
Chú phổ biến: Bột posaconazole, nhà cung cấp, nhà sản xuất, nhà máy, bán buôn, mua, giá, số lượng lớn, để bán