1,1'-Carbonyldiimidazole CAS 530-62-1

1,1'-Carbonyldiimidazole, bí danh N.N'- carbonyl diimidazole, 1,1'- carbonyl diimidazole và carbonyl diimidazole, công thức phân tử C7H6N4O, CAS 530-62-1, trọng lượng phân tử 162,15, tinh thể màu trắng, không tan trong nước, tan trong rượu và ete. Carbonyl diimidazole là một loại hợp chất có khả năng phản ứng mạnh. Nó có thể phản ứng với^-COOH,^-NH2,^-OH và các nhóm chức khác để tổng hợp nhiều xeton, este, urê và các hợp chất khác khó thu được bằng các phương pháp thông thường. Ví dụ, phản ứng với amin có thể tổng hợp thuốc trừ sâu imidazole, đồng thời tránh sử dụng phosgene có độc tính cao, khó bảo quản và vận chuyển. Chủ yếu được sử dụng để tổng hợp hữu cơ, thuốc trừ sâu và dược phẩm trung gian.

Là một thuốc thử cacbonyl hóa có hoạt tính cao,1,1'-Carbonyldiimidazole(CDI) đã cho thấy giá trị ứng dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ, hóa sinh, khoa học vật liệu và y học do cấu trúc hóa học và đặc tính phản ứng độc đáo của nó.

1. Cơ chế phản ứng cốt lõi và tính chất hóa học

 

Phân tử CDI bao gồm hai vòng imidazole được bắc cầu bởi một nhóm carbonyl. Nhóm carbonyl của nó được kích hoạt nhờ hiệu ứng hút electron-mạnh của vòng imidazole để tạo thành tâm cacbon có khả năng phản ứng cao. Cấu trúc này cho phép nó phản ứng có chọn lọc với các nhóm chức chứa hydro hoạt động (chẳng hạn như -COOH, -NH₂, -OH) để tạo ra các chất trung gian như acyl imidazole, carbamoyl imidazole hoặc ester imidazole. Các chất trung gian này có thể phản ứng thêm với các chất ái nhân (như amin, rượu, thiol) để tạo thành các sản phẩm mục tiêu như amit, este, urê và carbamate. Đặc điểm phản ứng của nó bao gồm:

 

 

Độ chọn lọc cao: Trong hệ thống cùng tồn tại amin bậc một/amin bậc hai, các amin bậc một được ưu tiên kích hoạt ở nhiệt độ phòng và có thể đạt được sự kích hoạt nhóm chức năng kép thông qua việc điều chỉnh điều kiện.

Điều kiện phản ứng nhẹ: không cần axit mạnh, bazơ mạnh hoặc nhiệt độ cao và phản ứng có thể được hoàn thành ở nhiệt độ phòng đến 60 độ.
Độ ổn định trung gian: chất trung gian acyl imidazole được tạo ra có thể tồn tại ổn định trong dung môi hữu cơ trong vài giờ, thuận tiện cho hoạt động-từng{1}}bước.
Chất thay thế không{0}}độc hại: nó có thể thay thế phosgene có độc tính cao (COCl₂) để tổng hợp isocyanate và hợp chất urê.

2. Vai trò chính trong quá trình tổng hợp peptide và protein

 

1. Tác nhân ghép nối hiệu quả cao-để hình thành liên kết peptit
CDI là thuốc thử cốt lõi trong tổng hợp peptide pha rắn (SPPS) và tổng hợp peptide pha lỏng, và cơ chế hoạt động của nó bao gồm:
Kích hoạt trực tiếp axit cacboxylic: phản ứng với nhóm cacboxyl của axit amin để tạo ra acyl imidazole, sau đó ngưng tụ với nhóm amin của axit amin khác để tạo thành liên kết peptide. Ví dụ, trong quá trình tổng hợp peptide kháng khuẩn LL-37, phương pháp ghép CDI có thể tăng hiệu suất lên 15% -20% so với phương pháp DCC/HOBt truyền thống, đồng thời giảm phản ứng phụ phân biệt chủng tộc.
Bảo vệ chọn lọc theo khu vực: bằng cách điều chỉnh các điều kiện phản ứng, có thể đạt được sự bảo vệ chọn lọc ở đầu N- hoặc đầu cuối C-. Ví dụ, khi tổng hợp các peptide tuần hoàn, CDI có thể ưu tiên kích hoạt các nhóm carboxyl chuỗi bên để tránh sự hình thành sớm các liên kết peptide chuỗi chính.

 

Biến đổi và phân nhánh peptide: Có thể sử dụng các nhóm carboxyl được kích hoạt bởi CDI, nhãn huỳnh quang, polyethylene glycol (PEG) hoặc biến đổi dendrimer. Ví dụ, fluorescein isothiocyanate (FITC) được ghép với chuỗi bên lysine của insulin thông qua CDI để đạt được hình ảnh theo dõi thuốc.

2. Liên kết chéo và{1}} cố định protein
Phản ứng liên kết ngang qua trung gian CDI-có thể tạo thành liên kết amide có độ dài bằng 0- hoặc liên kết cacbamate có khoảng cách cacbon đơn- giữa các phân tử protein:
Cố định enzyme: Glucose oxyase (GOx) được cố định trên bề mặt của các hạt nano từ tính đã biến đổi-amino bằng cách kích hoạt các nhóm carboxyl thông qua CDI. Tỷ lệ phục hồi hoạt động của enzyme cố định đạt 92% và có thể tái sử dụng hơn 10 lần.
Chuẩn bị phức hợp kháng nguyên-kháng thể: Trong quá trình tổng hợp vật liệu hấp phụ miễn dịch, CDI có thể ghép protein A với chất mang hydroxyl hóa (chẳng hạn như gel agarose) để tạo thành lớp hấp phụ ái lực-cao nhằm tinh chế cụ thể IgG trong huyết tương.

3. Ứng dụng đa chức năng trong tổng hợp hữu cơ

 

1. Tổng hợp các hợp chất Xeton, Ester và Urê
Tổng hợp xeton: CDI phản ứng với thuốc thử cơ kim loại (như thuốc thử Grignard) để tạo ra bộ xương xeton một cách hiệu quả. Ví dụ, trong quá trình tổng hợp acetophenone, phương pháp CDI tăng hiệu suất lên 12% so với phương pháp acyl clorua truyền thống và tránh tạo ra hydro clorua.
Tổng hợp Ester: CDI kích hoạt axit cacboxylic và ngưng tụ chúng với rượu để tạo thành este. Phương pháp này có những ưu điểm đáng kể trong việc tổng hợp este chirus. Ví dụ, trong quá trình điều chế các chất trung gian chính của thuốc chống vi rút oseltamivir, phương pháp CDI có thể kiểm soát lượng dư thừa đối quang (ee) đến hơn 99%.
Hợp chất urê: CDI phản ứng với các amin để tạo thành các chất trung gian carbamoyl imidazole, chất này được ngưng tụ thêm với một amin khác để tạo thành urê. Lộ trình này rút ngắn các bước phản ứng xuống 2 bước so với phương pháp phosgene khi tổng hợp thuốc diệt cỏ fluroxypyr và tăng khả năng sử dụng nguyên tử lên 30%.

 

2. Tổng hợp Isocyanate không chứa phosgene
CDI phản ứng với các amin tạo thành isocyanate, tránh sử dụng phosgene có độc tính cao. Ví dụ, khi tổng hợp nguyên liệu thô polyurethane toluene diisocyanate (TDI), phương pháp CDI có thể rút ngắn thời gian phản ứng từ 8 giờ xuống còn 2 giờ và độ tinh khiết của sản phẩm đạt 99,5%.

3. Cấu tạo các hợp chất dị vòng
CDI có thể được sử dụng như chất cho carbonyl để tham gia vào quá trình tổng hợp dị vòng:

Imidazolopyridines: Thông qua phản ứng tạo vòng của CDI và 2-aminopyridine, bộ xương imidazo[1,2-a]pyridine có hoạt tính chống ung thư có thể được tạo ra một cách hiệu quả.
-Chất trung gian kháng sinh lactam: CDI phản ứng với muối kali penicillin V để tổng hợp axit 7-aminocephalosporanic (7-ACA), một chất trung gian chính của kháng sinh cephalosporin, với hiệu suất tăng 18% so với các phương pháp hóa học truyền thống.

4. Công nghệ biến đổi bề mặt trong khoa học vật liệu

 

1. Chức năng hóa polyme
1,1'-Carbonyldiimidazolecó thể đưa các phân tử chức năng vào bề mặt polymer thông qua liên kết cộng hóa trị:

Sửa đổi khả năng tương thích sinh học: Trên bề mặt axit polylactic-co-glycolic (PLGA), CDI có thể kết hợp polyethylen glycol (PEG) hoặc peptide RGD, làm giảm đáng kể khả năng miễn dịch của vật liệu và thúc đẩy sự kết dính của tế bào.

Biến đổi polyme dẫn điện: Trên bề mặt polypyrrole (PPy), CDI có thể cố định glucose oxidase để tạo ra cảm biến glucose có độ nhạy cao với giới hạn phát hiện thấp tới 0,1μM.

 

2. Kỹ thuật bề mặt vật liệu nano
CDI có thể đạt được chức năng chính xác của các hạt nano:

Sửa đổi chấm lượng tử: CDI được sử dụng để ghép các chấm lượng tử CdSe được carboxyl hóa với các kháng thể amino để tạo thành đầu dò miễn dịch huỳnh quang nhằm phát hiện dấu ấn khối u CA125 với độ nhạy 0,1ng/mL.

Chức năng hóa các hạt nano từ tính: Trên bề mặt Fe₃O₄, CDI có thể kết hợp các phân tử axit folic để đạt được sự nhận biết cụ thể về các tế bào khối u bằng hệ thống phân phối thuốc nhắm mục tiêu.

5. Dược phẩm trung gian và tổng hợp thuốc

 

1. Tổng hợp chất kháng sinh trung gian
CDI không thể thay thế trong quá trình tổng hợp -kháng sinh lactam:

Sửa đổi chuỗi bên Cephalosporin C: CDI kích hoạt nhóm carboxyl của cephalosporin C và có thể đưa chuỗi bên aminothiazole để xây dựng cấu trúc cốt lõi của cephalosporin thế hệ thứ ba.
Chuyển đổi muối kali Penicillin V: CDI có thể chuyển đổi muối kali penicillin V thành axit 6-aminopenicillanic (6-APA) với hiệu suất 95% và tránh sử dụng chloroformate có độc tính cao.

 

2. Sản phẩm trung gian chính của thuốc kháng virus
Khi tổng hợp-thuốc chống HIV efavirenz, CDI có thể tạo ra nhóm urê trong cấu trúc cốt lõi của nó một cách hiệu quả, rút ​​ngắn các bước tổng hợp xuống 3 bước so với phương pháp truyền thống và tổng hiệu suất tăng từ 45% lên 68%.

3. Sửa đổi thuốc chống khối u
CDI có thể được sử dụng để điều chỉnh PEGylation của thuốc paclitaxel, chẳng hạn như ghép mPEG-2000 với nhóm 2'-hydroxyl của paclitaxel thông qua CDI, kéo dài đáng kể thời gian bán hủy của thuốc (từ 2,8 giờ đến 24 giờ) và giảm khả năng miễn dịch.

Tổng hợp1,1'-Carbonyldiimidazole:

Imidazole phản ứng với phosgene hòa tan trong benzen, imidazole hydrochloride trong chất phản ứng được lọc và dịch lọc được cô đặc để thu được 1,1'- carbonyldiimidazole với hiệu suất 91%.

Đổ 200 ml benzen khan vào phễu hình nón 500 ml và đậy nút cân. Tháo nút thủy tinh và lắp ống dẫn khí vào có bộ lọc lõi cát trên phễu. Dưới sự bảo vệ của nhiệt độ phòng và ống sấy, khoảng 20g phosgene được đưa vào trong khoảng 1h (thể tích dung dịch benzen tăng khoảng 12-16ml). Cắm phễu và cân ngay. Trọng lượng thực tế của phosgene là 16,55 g (0,167 mol). Do đó, lượng imidazole cần thiết được tính theo tỷ lệ mol của phosgene và imidazole là 1:4. Sau đó, lắp phễu vào bình ba cổ chứa 45,60g (0,669mol) imidazole và 500ml tetrahydrofuran khan. Dưới sự làm mát và khuấy điện từ, thả dung dịch benzen phosgene trong vòng 15-30 phút. Tiếp tục trộn trong 15 phút và để yên ở nhiệt độ phòng trong 1 giờ. Ở nơi khô ráo, loại bỏ imidazole hydrochloride bằng phễu lõi cát. Dịch lọc được cô đặc đến khô ở nhiệt độ dưới 40~50 độ và giảm áp suất để thu được 24,5g (91%) tinh thể không màu.

Hãy cẩn thận! Phosgene độc ​​hại và hoạt động này phải được thực hiện trong tủ hút.

1. Câu hỏi: Là thuốc thử ghép, ưu điểm chính của CDI so với DCC hoặc EDC truyền thống là gì?
Ưu điểm lớn nhất của CDI nằm ở chỗ phản ứng của nó với các sản phẩm-chỉ là imidazole và carbon dioxide, cả hai đều là các chất có-độc tính thấp dễ bay hơi hoặc dễ loại bỏ, do đó tránh được vấn đề mà các thuốc thử như DCC có thể tạo ra các sản phẩm phụ khó-để-loại bỏ{4}}(chẳng hạn như DCU). Điều này làm cho quá trình tinh chế tiếp theo trở nên đơn giản hơn và độ tinh khiết của sản phẩm cao hơn, đặc biệt thích hợp cho việc tổng hợp peptide hoặc thuốc nhạy cảm với tạp chất.

2. Hỏi: Ngoài việc được sử dụng trong tổng hợp amit, CDI còn có những ứng dụng đặc biệt quan trọng nào khác?
Trả lời: Một ứng dụng quan trọng là điều chế hiệu quả và nhẹ nhàng các este hoạt tính. Đầu tiên CDI phản ứng với axit cacboxylic để tạo thành chất trung gian acylimidazole có hoạt tính cao, chất này có thể phản ứng với N-hydroxysuccinimide (NHS) và các chất khác để tạo ra este hoạt tính NHS ổn định. Các este hoạt tính này được sử dụng rộng rãi trong liên hợp sinh học và biến đổi protein vì tính ổn định tốt trong pha nước.

3. Hỏi: Cần thực hiện những biện pháp phòng ngừa an toàn quan trọng nào khi sử dụng và bảo quản CDI?
Trả lời: CDI cực kỳ nhạy cảm với độ ẩm. Khi tiếp xúc với nước, nó sẽ nhanh chóng thủy phân và giải phóng carbon dioxide, có thể làm tăng áp suất bên trong thùng kín. Do đó, nó phải được vận hành và bảo quản trong môi trường trơ ​​khan như nitơ hoặc argon. Trong khi đó, bản thân CDI có tính gây kích ứng cao và có thể ăn mòn mắt, da và đường hô hấp. Phải đeo thiết bị bảo hộ thích hợp (kính bảo hộ, găng tay, tủ hút) trong quá trình vận hành.

Chú phổ biến: 1,1'-carbonyldiimidazole cas 530-62-1, nhà cung cấp, nhà sản xuất, nhà máy, bán buôn, mua, giá, số lượng lớn, để bán