4-Chloro-4'-fluorobutyrophenone CAS 3874-54-2

Nó là nguyên liệu cốt lõi để tổng hợp nhiều loại thuốc hướng tâm thần. Các nguyên tử carbonyl và clo của nó có thể tạo ra các nhóm chức năng khác nhau thông qua các phản ứng chọn lọc để tạo ra các phân tử thuốc phức tạp.
1. Tổng hợp thuốc chống loạn thần
Haloperidol: Là một loại thuốc chống loạn thần điển hình, trong quá trình tổng hợp haloperidol, 4-chlorophenylpiperazine được hồi lưu trong dung dịch acetonitril dưới sự xúc tác của natri iodide (NaI) và natri bicarbonate (NaHCO₃) trong 22 giờ để tạo ra sản phẩm mục tiêu.

Lộ trình này tạo ra bộ xương butyrophenone trong phân tử thuốc một cách hiệu quả thông qua phản ứng ngưng tụ của carbonyl và amin, với tổng hiệu suất là 65% -70%.
Lumateperone: Một loại thuốc chống loạn thần mới, trong quá trình tổng hợp, chất này được sử dụng làm nguyên liệu ban đầu và nguyên tử clo trên chuỗi alkyl trải qua phản ứng thay thế ái nhân để tạo ra cấu trúc vòng piperazine và cuối cùng tạo ra một phân tử thuốc có nhiều tác dụng đích.

2. Phát triển thuốc an thần gây ngủ
Droperidol: Được sử dụng để gây-thuốc an thần trước khi gây mê và điều trị buồn nôn và nôn sau phẫu thuật, các nhóm carbonyl và amino của nó ngưng tụ trong quá trình tổng hợp để tạo thành chất trung gian imine, chất này được khử thêm để thu được sản phẩm mục tiêu. Lộ trình này tránh sử dụng phosgene có độc tính cao trong các phương pháp truyền thống và cải thiện đáng kể độ an toàn của quy trình.
3. Nghiên cứu thuốc chống trầm cảm
Ciproxifan: Thuốc đối kháng thụ thể histamine H₃. Trong quá trình tổng hợp, chất này tạo ra cấu trúc cyclopropylmetanol thông qua phản ứng thay thế nucleophilic và cuối cùng thu được một loại thuốc ứng cử viên có hoạt tính chống trầm cảm. Hợp chất này cho thấy đặc tính dược động học tốt trong các nghiên cứu tiền lâm sàng.

Nó là tiền chất cốt lõi để tổng hợp các dẫn xuất của axit fluorophenylbutyric. Các nguyên tử clo và nhóm carbonyl trong cấu trúc của nó có thể được đưa vào nhiều nhóm chức khác nhau thông qua sự thay thế nucleophin, ngưng tụ, khử và các phản ứng khác để tạo thành một thư viện hợp chất phức tạp.
1. Phản ứng thay thế nucleophil
Biến đổi chuỗi alkyl: Các nguyên tử clo có thể được thay thế bằng các thuốc thử nucleophilic như natri alcolat và amin để tạo ra các dẫn xuất ete hoặc amin. Ví dụ: nó phản ứng với natri methoxide để tạo ra axit 4-methoxy-4'-fluorophenylbutyric với hiệu suất 85%; nó phản ứng với anilin để tạo ra N-phenyl-4'-fluorophenylbutyramide với hiệu suất 78%.

Chức năng hóa các vòng thơm: Thông qua phản ứng Friedel-Crafts, các vòng fluorobenzen có thể trải qua quá trình alkyl hóa hoặc acyl hóa dưới sự xúc tác của axit Lewis. Ví dụ, nó phản ứng với benzen dưới sự xúc tác của nhôm clorua khan để tạo ra 1,1-diphenyl-4-fluoro-1-butanone với hiệu suất 62%.

2. Phản ứng ngưng tụ
Tổng hợp hợp chất imine: Các nhóm carbonyl ngưng tụ với hợp chất amin để tạo ra imin, chất này có thể được khử thêm để thu được các amin bậc hai hoặc bậc ba. Ví dụ,4-Chloro-4'-fluorobutyrophenonephản ứng với n-butylamine để tạo ra N-n-butyl-4'-fluorobenzen imine với hiệu suất 90%; chất trung gian này có thể được khử thành N-n-butyl-4'-fluorobenzen imine bằng quá trình hydro hóa xúc tác và được sử dụng để tổng hợp thuốc kháng histamine.

Cấu tạo của -ketoester: Nó trải qua quá trình ngưng tụ Claisen với diethyl malonate dưới sự xúc tác bazơ để tạo ra diethyl 4-fluoro- -ketopentanoate với hiệu suất 75%. Hợp chất này là chất trung gian quan trọng để tổng hợp các dẫn xuất vitamin E.

3. Phản ứng khử
Điều chế hợp chất rượu: Nhóm cacbonyl bị khử thành rượu bậc hai bằng natri borohydrit (NaBH₄) để tạo ra 4-chloro-4'-fluoro-1-phenyl-1-butanol với hiệu suất 88%. Hợp chất rượu có thể được tạo dẫn xuất thêm bằng phản ứng este hóa hoặc ete hóa.

Tổng hợp hợp chất amin: Nhóm carbonyl được chuyển hóa thành cấu trúc metylamine bằng phản ứng Leuckart hoặc phản ứng methyl hóa Eschweiler-Clarke để tạo ra N-metyl-4-chloro-4'-fluorobenzbutylamine với hiệu suất 65%. Hợp chất này là tiền chất để tổng hợp các loại thuốc giao cảm.

Các nhóm chức năng hoạt động của nó làm cho nó trở thành một công cụ lý tưởng để biến đổi bề mặt vật liệu, đưa các phân tử chức năng vào bề mặt polyme, vật liệu nano hoặc đại phân tử sinh học thông qua liên kết cộng hóa trị, mang lại cho vật liệu các đặc tính vật lý và hóa học mới.

1. Chức năng hóa polyme
Sửa đổi khả năng tương thích sinh học: Trên bề mặt axit polylactic-co-glycolic (PLGA), nhóm carboxyl được kích hoạt bởi CDI và sau đó phản ứng với 4-chloro-4'-fluorobutyrophenon để tạo ra các nguyên tử flo hoặc clo, làm giảm đáng kể khả năng miễn dịch của vật liệu và thúc đẩy sự kết dính của tế bào. Ví dụ, giàn giáo PLGA được sửa đổi cho thấy khả năng tương thích tế bào tuyệt vời trong kỹ thuật mô thần kinh.

Biến đổi polyme dẫn điện: Trên bề mặt polypyrrole (PPy), 4-chloro-4'-fluorobutyrophenon được CDI ghép với khung polyme để tạo thành vật liệu dẫn điện có nhãn huỳnh quang.

Khi vật liệu này được sử dụng trong cảm biến glucose, giới hạn phát hiện thấp tới 0,1μM và có khả năng chống nhiễu tốt.
2. Kỹ thuật bề mặt vật liệu nano
Sửa đổi chấm lượng tử: Các chấm lượng tử CdSe được carboxyl hóa được CDI ghép với 4-chloro-4'-fluorobutyrophenon, sau đó kết hợp với các kháng thể amino để tạo thành đầu dò miễn dịch huỳnh quang. Ví dụ, để phát hiện dấu ấn khối u CA125, độ nhạy là 0,1ng/mL, cao gấp 10 lần so với các phương pháp truyền thống.

Chức năng hóa của các hạt nano từ tính: Trên bề mặt Fe₃O₄, axit 4-chloro-4'-fluorophenylbutyric được ghép với đầu chuỗi polyethylen glycol (PEG) thông qua CDI để hệ thống phân phối thuốc nhắm mục tiêu nhận biết cụ thể các tế bào khối u. Tải lượng thuốc của các hạt nano biến đổi được tăng lên 25% và thời gian lưu thông trong máu được kéo dài đến 24 giờ.

Do cấu trúc rõ ràng và khả năng phản ứng cao, nó được sử dụng rộng rãi trong nghiên cứu phương pháp tổng hợp hữu cơ và trở thành chất nền mẫu để khám phá các phản ứng mới và chất xúc tác mới.
1. Nghiên cứu xúc tác bất đối xứng
Tổng hợp amin bất đối: Sử dụng chất này làm nguyên liệu thô, phản ứng khử không đối xứng được xúc tác bởi chất xúc tác bất đối (chẳng hạn như axit photphoric BINOL-) để tạo ra hợp chất rượu chirus.

Ví dụ, ở -20 độ, sử dụng chất xúc tác 10 mol% và phản ứng trong 24 giờ, thu được sản phẩm bất đối có giá trị ee > 95%, cung cấp một phương pháp hiệu quả để tổng hợp thuốc bất đối.
Cấu trúc imine bất đối: các chất trung gian imine bất đối được tạo ra bằng cách xúc tác các phản ứng ngưng tụ bất đối xứng với các phối tử bất đối (chẳng hạn như pyridine bisoxazoline). Các chất trung gian có thể được chuyển hóa tiếp thành các amin bất đối hoặc rượu bất đối để tổng hợp các sản phẩm tự nhiên hoặc phân tử thuốc.

3. Sự kết hợp của công nghệ-phân tử đơn
Hình ảnh huỳnh quang phân tử-đơn: Thuốc nhuộm huỳnh quang (chẳng hạn như Cy3) được biến đổi bằng axit 4-chloro-4'-fluorophenylbutyric được kết hợp với các phân tử protein thông qua CDI để đạt được khả năng theo dõi động ở cấp độ phân tử đơn. Ví dụ, khi nghiên cứu quá trình gấp protein, kỹ thuật này có thể thu thập dữ liệu có độ phân giải thời gian ở mức mili giây.
Quang phổ lực phân tử đơn-:4-chloro-4'-fluorobutyrophenoneđược đưa vào cuối chuỗi polyethylen glycol thông qua CDI để tạo nên một-đầu dò quang phổ lực phân tử đơn lẻ. Đầu dò này có thể đo lực tương tác giữa các phân tử và được sử dụng để nghiên cứu cơ chế liên kết với protein DNA hoặc cơ chế bám dính tế bào.

2. Phát triển vật liệu phản ứng quang học/điện
Vật liệu quang điện: Đưa chúng vào cấu trúc spiropyran, quá trình chuyển đổi đóng vòng-mở{1}}vòng-có thể thuận nghịch đạt được thông qua chiếu xạ tia cực tím để tạo ra các phân tử quang điện. Vật liệu này có tiềm năng ứng dụng trong lĩnh vực lưu trữ quang học và chuyển mạch quang học.
Vật liệu điện sắc: Axit 4-chloro-4'-fluorophenylbutyric được liên kết với các dẫn xuất violacein thông qua CDI để tạo thành các phân tử điện sắc. Vật liệu này có thể thay đổi màu sắc dưới tác dụng của điện trường và được sử dụng trong cửa sổ hoặc thiết bị hiển thị thông minh.

Tính phân cực này sẽ thúc đẩy tương tác lưỡng cực-lưỡng cực giữa các phân tử, do đó ảnh hưởng đến sự sắp xếp của các phân tử. Cụ thể, các phân tử có thể có xu hướng sắp xếp theo kiểu đầu{2}}đuôi hoặc đầu-để tối đa hóa năng lượng tương tác giữa các phân tử và tạo thành cấu trúc tinh thể ổn định hơn.

Cấu hình phân tử của 4-Chloro-4'-fluorobutyrophenone, đặc biệt là hướng tương đối của vòng benzen và nhóm butyrolactone, có tác động đáng kể đến việc đóng gói ở trạng thái rắn. Nếu cấu hình phân tử tương đối phẳng, các tương tác xếp chồng π-π liên phân tử có thể tăng cường độ ổn định của quá trình đóng gói. Tuy nhiên, do sự hiện diện của nhóm butyrolactone, các phân tử có thể có cấu hình trung tâm lập thể nhất định, điều này sẽ ảnh hưởng đến sự đóng gói chặt chẽ giữa các phân tử. Trong trường hợp này, các phân tử có thể điều chỉnh cấu hình của chúng, chẳng hạn như xoay hoặc biến dạng, để tối ưu hóa vùng tiếp xúc và lực tương tác giữa các phân tử, từ đó đạt được khả năng đóng gói hiệu quả hơn.

Cấu trúc tinh thể phản ánh trực tiếp chế độ đóng gói phân tử và đóng vai trò quyết định trong các đặc tính trạng thái rắn-của 4-Chloro-4'-fluorobutyrophenone. Các cấu trúc tinh thể khác nhau có thể dẫn đến mật độ đóng gói, độ xốp và tính chất vật lý khác nhau. Ví dụ, một số cấu trúc tinh thể có thể có mật độ đóng gói cao hơn, dẫn đến điểm nóng chảy và độ ổn định nhiệt cao hơn; trong khi những loại khác có thể có độ xốp lớn hơn, có lợi cho các ứng dụng hấp phụ hoặc xúc tác. Bằng cách điều chỉnh các điều kiện kết tinh, chẳng hạn như nhiệt độ, dung môi và nồng độ, sự hình thành cấu trúc tinh thể có thể bị ảnh hưởng, từ đó tối ưu hóa khả năng đóng gói ở trạng thái rắn.

Tiềm năng tích lũy của 4-Chloro-4'-fluorobutyrophenone ở trạng thái rắn có ý nghĩa rất lớn đối với các ứng dụng của nó trong các lĩnh vực hóa dược và khoa học vật liệu. Trong hóa dược, các đặc tính ở trạng thái rắn như độ hòa tan, độ ổn định và khả dụng sinh học ảnh hưởng trực tiếp đến hiệu quả và độ an toàn của thuốc. Bằng cách tối ưu hóa cách sắp xếp đóng gói phân tử, các đặc tính này có thể được cải thiện, từ đó nâng cao chất lượng của thuốc. Trong khoa học vật liệu, khả năng tích lũy trạng thái rắn của 4-Chloro-4'-fluorobutyrophenone có thể được sử dụng để thiết kế các vật liệu có chức năng cụ thể, chẳng hạn như chất hấp phụ, chất xúc tác hoặc vật liệu quang học, v.v.