Bột enclomiphene citrat, còn được gọi là clomiphene citrate, là một hợp chất hữu cơ, CAS 7599-79-3, Công thức hóa học là C32H36ClNO8. Bột rắn màu trắng đến trắng nhạt, có vị đắng. Dạng tinh thể khan của nó đã được chứng minh trong thử nghiệm độ ổn định nhiệt là có nhiệt độ bắt đầu phân hủy là 218 ± 3 độ C (được xác định bằng phép đo nhiệt lượng quét vi sai) và cần được xử lý trong điều kiện kiểm soát nhiệt độ. Ít tan trong etanol, cloroform, triclometan và nước, không tan trong ete. Độ hòa tan trong dung dịch đệm photphat (pH 7,4) chỉ là 0,12 mg/mL, trong khi ở axit clohydric 0,1 N (pH 1,2), độ hòa tan tăng lên 52,3 mg/mL, cho thấy sự phụ thuộc đáng kể vào độ hòa tan của pH. Chủ yếu được sử dụng như một loại thuốc chống estrogen, nó được sử dụng để điều trị các bệnh phụ khoa như chảy máu tử cung chức năng, hội chứng buồng trứng đa nang, rối loạn kinh nguyệt và vô kinh do thuốc.
sản phẩm của chúng tôi
Enclomiphene Citrate COA
Bột enclomiphene citratlà một chất điều biến thụ thể estrogen chọn lọc (SERM), có thành phần hoạt chất là đồng phân E- (cấu trúc trans) của clomiphene. Nó có tác dụng đối kháng estrogen thuần túy và được sử dụng rộng rãi trong điều trị suy sinh dục nam. Sự tổng hợp của nó cần phải tính đến tính chọn lọc âm thanh nổi, kiểm soát độ tinh khiết và tính khả thi trong công nghiệp. Phần sau đây cung cấp phân tích chi tiết từ ba chiều: phương pháp tổng hợp nhiều{4}}bước cổ điển, quy trình tối ưu hóa dung môi đơn lẻ và công nghệ kiểm soát hình thái tinh thể.
Phương pháp tổng hợp nhiều{0}}bước cổ điển: con đường chọn lọc lập thể dựa trên phản ứng Horner Wadsworth Emmons
1. Cơ chế phản ứng và điều chế hệ trung gian
Con đường tổng hợp cổ điển bắt đầu với 4-hydroxyacetophenone và N - (2-chloroethyl) - diethylamine và tạo ra phân tử mục tiêu thông qua hai phản ứng chính:
Bước 1: Tổng hợp các chất trung gian Phenol Ether
4-Hydroxyacetophenone trải qua phản ứng thay thế nucleophin bằng N - (2-chloroethyl) - diethylamine trong điều kiện kiềm (chẳng hạn như K2CO3/DMF) để tạo ra 4- (2-diethylaminoethoxy) acetophenone. Phản ứng cần được kiểm soát ở nhiệt độ 60-80 độ để tránh hình thành sản phẩm phụ, hiệu suất đạt khoảng 85%.
Bước 2: Phản ứng Horner Wadsworth Emmons (HWE)
Các chất trung gian ete phenolic và dimethyl clorua (benzyl) phosphonate bị khử proton trong THF thông qua NaH để tạo ra các cacban phosphoryl, sau đó trải qua quá trình cộng chọn lọc lập thể với các nhóm aldehyd để tạo thành cấu trúc E{0}}olefin. Phản ứng cần được tiến hành ở nhiệt độ thấp -78 độ để ngăn chặn sự hình thành đồng phân Z- và tỷ lệ cuối cùng của đồng phân E-có thể đạt trên 95%. Quá trình xử lý sau được phân tách bằng sắc ký cột, với tổng hiệu suất khoảng 60-65%.
2. Tối ưu hóa quy trình và kiểm soát tạp chất
Lựa chọn dung môi:
THF, như một dung môi không có proton, có thể hòa tan hiệu quả các chất phản ứng và ổn định các chất trung gian ion âm cacbon. Các dung môi thay thế như dioxan có thể làm giảm 30% tốc độ phản ứng.
Cơ chế điều khiển lập thể:
Hiệu ứng thể tích của thuốc thử phosphoryl thúc đẩy anion carbon tấn công nhóm aldehyd ở dạng chuyển hóa và cấu trúc đồng phân E-được xác nhận bằng cách theo dõi hằng số ghép liên kết đôi (J=15-16 Hz) đến ¹ H NMR.
Nguồn tạp chất:
Đồng phân Z{0}}(zuclomiphene) là tạp chất chính và hàm lượng của nó cần được kiểm soát ở mức<2% through optimization of crystallization conditions (such as ethyl acetate/n-hexane mixed solvent).
Sản phẩm của chúng tôi
Quy trình tối ưu hóa dung môi đơn: tổng hợp hiệu quả trong hệ thống dichloromethane
1. Điểm đổi mới công nghệ
Để giải quyết hệ thống dung môi phức tạp và các vấn đề xử lý sau{0}} tẻ nhạt của phương pháp cổ điển, phương pháp dung môi duy nhất sử dụng dichloromethane (DCM) làm môi trường phản ứng để đạt được quá trình tổng hợp "một bình":
Điều kiện phản ứng:
Trộn 4-hydroxyacetophenone, thuốc thử phosphoryl và NaH trong DCM, phản ứng ở -40 độ trong 12 giờ, tạo ra các ion âm carbon tại chỗ và thêm chúng trực tiếp, loại bỏ bước tách trung gian.
Cải thiện năng suất:
Phương pháp dung môi đơn làm tăng tổng hiệu suất lên 70-75%, cao hơn 10-15 điểm phần trăm so với phương pháp cổ điển, đồng thời giảm 40% mức sử dụng dung môi.
Kiểm soát độ tinh khiết:
Bằng cách kiểm soát nhiệt độ phản ứng (-40 độ so với -78 độ của phương pháp cổ điển), hàm lượng đồng phân Z có thể được ổn định ở<1.5%, meeting pharmaceutical standards.
2. Khả năng thích ứng công nghiệp
Yêu cầu về thiết bị:
Hệ thống DCM yêu cầu sử dụng lò phản ứng-chống cháy nổ và được trang bị hệ thống làm mát tuần hoàn ở nhiệt độ-thấp. Khoản đầu tư ban đầu cao hơn 15% so với tuyến cổ điển nhưng chi phí vận hành dài hạn giảm 20%.
Lợi thế về môi trường:
Tỷ lệ thu hồi DCM có thể đạt tới 90%, giảm đáng kể lượng phát thải chất lỏng thải so với hệ thống THF (tỷ lệ thu hồi 75%), phù hợp với nguyên tắc hóa học xanh.
Xác minh trường hợp:
Một công ty dược phẩm đã sử dụng phương pháp dung môi duy nhất để sản xuất enclomiphene citrate, năng suất một mẻ tăng từ 50 kg lên 80 kg và độ tinh khiết HPLC vẫn ổn định ở mức trên 99,5%.
Công nghệ kiểm soát hình thái tinh thể: tinh thể hình kim và độ ổn định của quá trình
1. Ảnh hưởng của hình thái tinh thể đến công thức
Enclomiphene citrate có nhiều dạng tinh thể khác nhau, trong đó Tinh thể hình kim có tính lưu động và khả năng nén tốt hơn, thích hợp cho việc làm đầy viên nang:
Traditional crystallization defects: The classic ethyl acetate/ethanol mixed solvent crystallization method is prone to generating block shaped crystals, resulting in poor powder flowability (angle of repose>45 độ), yêu cầu bổ sung thêm thiết bị hỗ trợ dòng chảy.
Advantages of needle shaped crystals: By adjusting the solvent ratio (such as ethyl acetate/water=85:15) and crystallization temperature (5-10 ℃), needle shaped crystals with a length to diameter ratio>5 có thể đạt được và góc nghỉ có thể giảm xuống dưới 35 độ, đáp ứng trực tiếp các yêu cầu về làm đầy viên nang.
2. Những điểm chính của kiểm soát quá trình
Sàng lọc dung môi: Hệ thống ethyl axetat/nước dễ hình thành tinh thể hình kim hơn hệ thống axeton/nước và thời gian kết tinh giảm 50% (từ 24 giờ xuống còn 12 giờ).
Kiểm soát độ dốc nhiệt độ: Áp dụng phương pháp làm mát được lập trình (từ 25 độ đến 5 độ) để tránh hiện tượng siêu lạnh cục bộ gây biến dạng tinh thể.
Xác minh độ ổn định: Phép đo nhiệt lượng quét vi sai (DSC) được sử dụng để xác nhận rằng các tinh thể hình kim thuộc loại vô định hình loại I và không có sự biến đổi tinh thể nào xảy ra trong vòng 6 tháng trong thử nghiệm độ ổn định cấp tốc (40 độ /75% RH).
Kiểm soát chất lượng và tiêu chuẩn
1. Thuộc tính chất lượng quan trọng (CQA)
độ tinh khiết:
Phát hiện HPLC cho thấy hàm lượng enclomiphene Lớn hơn hoặc bằng 99% và đồng phân Z-nhỏ hơn hoặc bằng 1%.
Dạng tinh thể:
Nhiễu xạ tia X{0}} (XRD) xác nhận rằng không có dạng tinh thể ở Loại I.
Dung môi dư:
GC phát hiện dư lượng dichloromethane Nhỏ hơn hoặc bằng 600 ppm (tiêu chuẩn ICH Q3C).
2. Phương pháp phân tích
Điều kiện HPLC:
Cột C18 (4,6 × 150 mm, 5 μ m), pha động của acetonitril/nước (60:40), bước sóng phát hiện 254 nm.
Thông số XRD:
Bức xạ Cu K, dải quét 5 độ -40 độ (2 θ), cỡ bước 0,02 độ.
Bột enclomiphene citrat, như một bộ điều biến thụ thể estrogen chọn lọc (SERM), thể hiện khả năng phản ứng hóa học chủ yếu về độ nhạy sáng, tính chất oxy hóa khử, hành vi phân hủy nhiệt và độ hòa tan phụ thuộc pH.
Đơn vị tristyren (C6H ₅ - CH=CH-C6H4-O -) trong phân tử có hệ thống electron π - liên hợp và dễ bị quang hợp dưới ánh sáng cực tím (250{11}}400 nm) bức xạ. Các thí nghiệm đã chỉ ra rằng đồng phân E của nó có thể chuyển đổi một phần thành đồng phân Z (zuclomiphene) dưới ánh sáng 365nm, dẫn đến giảm hoạt động. Phản ứng quang hóa này đòi hỏi sự bảo vệ nghiêm ngặt khỏi ánh sáng. Trong sản xuất công nghiệp, nên sử dụng chai thủy tinh màu hổ phách để đóng gói và bảo quản trong môi trường tối ở nhiệt độ 4 độ để tránh tạo ra các sản phẩm phân hủy quang (như dẫn xuất phenolic).
Cấu trúc amin bậc ba (- N (CH2CH3) 2) trong phân tử mang lại cho nó hoạt động oxy hóa khử. Với sự có mặt của các chất oxy hóa mạnh như hydro peroxide và kali permanganat, các amin bậc ba có thể bị oxy hóa thành oxit nitơ (R3N → O), kèm theo sự chuyển điện tử để tạo ra các gốc tự do trung gian. Ví dụ, trong dung dịch đệm photphat có độ pH 7,4, hiệu suất nitơ oxit 15% có thể đạt được trong vòng 30 phút bằng cách cho 0,1 mM phản ứng với 10 mM H2O2. Phản ứng oxy hóa này có thể dẫn đến bất hoạt thuốc và chất chống oxy hóa (như vitamin C) cần được thêm vào công thức để ổn định nó.
Bằng phép đo nhiệt lượng quét vi sai (DSC), dạng tinh thể khan của enclomiphene citrate bắt đầu phân hủy ở nhiệt độ 218 ± 3 độ, giải phóng các khí độc như CO, CO2 và NO. Quá trình phân hủy được chia thành hai giai đoạn:
Phân hủy bậc một (218-250 độ): Quá trình khử carboxyl một phần citrate tạo ra các gốc tự do enclomiphene trung gian.
Secondary decomposition (>250 độ): Khung styren bị phá vỡ tạo thành các mảnh phân tử nhỏ như phenol và chlorobenzen.
Sấy công nghiệp yêu cầu kiểm soát nhiệt độ Nhỏ hơn hoặc bằng 80 độ để tránh phân hủy nhiệt. Thử nghiệm độ ổn định tăng tốc (40 độ /75% RH) cho thấy độ tinh khiết giảm<0.5% within 6 months, demonstrating its thermal stability during storage at room temperature.
Độ hòa tan thay đổi đáng kể theo pH:
Điều kiện axit (pH 1,2, HCl 0,1 N): độ hòa tan đạt 52,3 mg/mL, do sự proton hóa của ion citrate (C6H ₅ O ₇³ ⁻) tạo thành H3C6H ₅ O ₇, làm suy yếu liên kết ion với enclomiphene.
Điều kiện trung tính (pH 7,4, dung dịch đệm photphat): Độ hòa tan chỉ 0,12 mg/mL, do sự khử proton của ion citrate giúp tăng cường tương tác ion.
Sự phụ thuộc pH này dẫn đến sự giải phóng nhanh chóng trong môi trường axit dạ dày, với sinh khả dụng là 80%, trong khi sự hấp thu ở ruột bị hạn chế. Công nghệ phủ ruột nên được sử dụng trong công thức để tối ưu hóa vị trí hấp thụ.
Đồng phân E{0}}của nó duy trì sự ổn định về hình dạng thông qua hiệu ứng cản trở không gian. Trong đơn vị tristyren, nguyên tử clo (Cl) tạo thành lực van der Waals với vòng benzen liền kề, ức chế quá trình đồng phân hóa Z-. Tinh thể học tia X-cho thấy góc lưỡng diện (C-C=C-C) của đồng phân E-là 165 độ, gần với cấu hình phẳng, trong khi đồng phân Z-là 35 độ . Độ cứng ba chiều này làm cho nó ít bị đồng phân hóa trong máu hơn với thời gian bán hủy lên tới 10 giờ.
Các nhóm axit cacboxylic (- COOH) và các amin bậc ba trong phân tử Enclomiphene citrate có thể tạo thành chelate với các ion kim loại hóa trị hai (chẳng hạn như Ca ² ⁺, Mg ² ⁺). Trong dịch cơ thể mô phỏng (chứa 1,5 mM Ca ² ⁺), độ hòa tan của nó giảm 40%, điều này có thể ảnh hưởng đến sự hấp thụ thuốc. Tránh sử dụng chất độn có chứa canxi/magiê trong công thức và chuyển sang sử dụng tá dược trung tính như cellulose vi tinh thể.
Ổn định ánh sáng: Thêm 0,1% titan dioxide (TiO2) làm chất hấp thụ tia cực tím sẽ kéo dài-thời gian bán hủy của quá trình phân hủy quang từ 2 giờ lên 24 giờ.
Bảo vệ chống oxy hóa: Thêm 0,05% propyl gallate (PG) vào công thức viên nang để giảm 90% việc tạo ra oxit nitơ.
Điều chỉnh PH: Hệ thống đệm natri dihydrogen photphat axit citric (pH 4,5) được sử dụng để cân bằng độ hòa tan và độ ổn định.
Khả năng phản ứng hóa học củabột enclomiphene citrateđược xác định bởi cấu trúc phân tử và cần được kiểm soát thông qua các biện pháp như tránh ánh sáng, kiểm soát nhiệt độ, điều chỉnh pH và bổ sung chất ổn định. Nghiên cứu trong tương lai có thể tập trung vào việc phát triển các dạng tinh thể ổn định hơn (chẳng hạn như eutectic) hoặc các dẫn xuất mới để tăng cường hơn nữa tính ổn định hóa học của chúng.
Chú phổ biến: bột enclomiphene citrate, nhà cung cấp, nhà sản xuất, nhà máy, bán buôn, mua, giá, số lượng lớn, để bán