Sự hấp thu và tác dụng điều trị củaviên nang glucagonlà những khía cạnh quan trọng cần được chú trọng trong quá trình nghiên cứu và phát triển. Do sự phức tạp của môi trường đường tiêu hóa, hiệu quả hấp thu của glucagon sau khi uống có thể bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố khác nhau, chẳng hạn như pH đường tiêu hóa, tình trạng niêm mạc và kiểu thở của bệnh nhân. Để cải thiện sự hấp thu và hiệu quả của viên nang glucagon, các nhà nghiên cứu đã tiến hành các thí nghiệm sâu rộng và tối ưu hóa. Ví dụ, bằng cách điều chỉnh loại và tỷ lệ tá dược trong công thức, các tính chất vật lý của viên thuốc có thể được cải thiện và ái lực của nó với niêm mạc đường tiêu hóa có thể được tăng cường; Bằng cách tối ưu hóa hình dạng và kích thước của viên thuốc, thời gian lưu giữ của thuốc trong đường tiêu hóa có thể giảm xuống và tốc độ giải phóng thuốc có thể được cải thiện; Bằng cách kết hợp các loại thuốc hoặc công nghệ thúc đẩy sự hấp thụ, chẳng hạn như chất tăng cường thâm nhập và kỹ thuật lăn kim, hiệu quả hấp thụ của glucagon có thể được cải thiện hơn nữa.
Sản phẩm của chúng tôi từ
 |
 |
 |
| bột glucagon | Thuốc tiêm Glucagon | Viên Glucagon |
 |
 |
| Kem Glucagon | Viên nang Glucagon |
Glucagon COA
Glucagon về phân hủy chất béo và sản xuất xeton: Chuyển đổi nhiên liệu từ lưu trữ năng lượng sang sửa chữa hệ thống
Quá trình trao đổi năng lượng của con người là một hệ thống động lực được điều chỉnh tinh vi, dự trữ năng lượng khi dư thừa và giải phóng năng lượng khi thiếu để duy trì các hoạt động sống. Cơ chế cốt lõi của quá trình này liên quan đến tác dụng đối kháng của insulin vàViên nang Glucagon: insulin chiếm ưu thế trong việc dự trữ năng lượng, trong khi glucagon chịu trách nhiệm giải phóng năng lượng. Khi lượng đường trong máu giảm, glucagon sẽ kích hoạt quá trình phân hủy chất béo và sản xuất ketone trong cơ thể, chuyển đổi chất béo dự trữ thành dạng năng lượng có thể được sử dụng bởi các cơ quan quan trọng như não và tim. Quá trình này không chỉ liên quan đến quá trình chuyển hóa phân hủy của mô mỡ mà còn chuyển đổi các dạng năng lượng thông qua quá trình tổng hợp thể ketone ở gan, cuối cùng hình thành chuỗi cung cấp nhiên liệu hoàn chỉnh từ lưu trữ năng lượng đến sửa chữa hệ thống.
Glucagon: một công tắc phân tử để giải phóng năng lượng
Cơ chế điều hòa bài tiết glucagon
Glucagon được tiết ra bởi các tế bào alpha tuyến tụy và sự bài tiết của nó được điều chỉnh bởi ba yếu tố: lượng đường trong máu, sự điều hòa thần kinh và phản hồi hormone. Khi nồng độ glucose trong máu dưới 3,9mmol/L, trục tuyến yên dưới đồi được kích hoạt, hệ thần kinh giao cảm bị kích thích trực tiếp kích thích tế bào alpha tiết ra glucagon. Đồng thời, hạ đường huyết ức chế sự tiết insulin của tế bào beta tuyến tụy, làm giảm tác dụng ức chế tế bào alpha và hình thành cơ chế điều hòa kép. Khi bị đói lâu dài, sự giảm bài tiết somatostatin và sự gia tăng nồng độ axit béo tự do càng làm tăng cường bài tiết glucagon, hình thành một mạng lưới điều tiết đa cấp.
Sự truyền tín hiệu của thụ thể glucagon
Glucagon liên kết với thụ thể kết hợp protein G (GCGR) trên màng tế bào gan, kích hoạt adenylate cyclase (AC) và làm tăng nồng độ nội bào của adenosine monophosphate (cAMP). CAMP hoạt động như chất truyền tin thứ hai, kích hoạt protein kinase A (PKA) và sau đó là các enzyme chủ chốt phosphoryl hóa như glycogen phosphorylase và lipase nhạy cảm với hormone (HSL). Con đường truyền tín hiệu này không chỉ thúc đẩy quá trình phân hủy glycogen ở gan mà còn bắt đầu quá trình phân hủy chất béo thông qua việc kích hoạt HSL, hình thành sự điều hòa hiệp đồng chuyển hóa glucose và lipid.
Cân bằng đối kháng chuyển hóa năng lượng
Glucagon và insulin tạo thành cặp song sinh âm{0}}dương trong quá trình chuyển hóa năng lượng. Insulin tạo ra nguồn dự trữ năng lượng bằng cách thúc đẩy sự hấp thu glucose, tổng hợp glycogen và dự trữ chất béo; Và glucagon thiết lập các kênh giải phóng năng lượng bằng cách kích hoạt quá trình phân hủy glycogen, tạo glucose và phân giải mỡ. Tác dụng đối kháng này tạo nên sự cân bằng động giữa trạng thái sau bữa ăn và trạng thái nhịn ăn: insulin sau bữa ăn chi phối việc dự trữ năng lượng, trong khi glucagon lúc đói chi phối việc giải phóng năng lượng, đảm bảo nồng độ glucose trong máu được duy trì trong phạm vi sinh lý 3,9-6,1 mmol/L.
Phân hủy chất béo: tái cơ cấu trao đổi chất từ lưu trữ đến giải phóng
Viên nang Glucagonkích hoạt HSL trong tế bào mỡ, xúc tác quá trình thủy phân chất béo trung tính (TG) thành axit béo tự do (FFA) và glycerol. Quá trình này đi kèm với việc giảm thể tích tế bào mỡ và giải phóng FFA vào máu. Việc kích hoạt HSL đòi hỏi quá trình phosphoryl hóa qua trung gian PKA của các vị trí Ser563, Ser660 và Ser659, trong đó quá trình phosphoryl hóa Ser563 là vị trí kích hoạt chính. Đồng thời, glucagon ức chế hoạt động của acetyl CoA carboxylase (ACC), làm giảm tổng hợp axit béo và hình thành cơ chế điều hòa hai chiều quá trình phân hủy và tổng hợp.
Vận chuyển và sử dụng axit béo tự do
FFA được giải phóng vào máu liên kết với albumin huyết tương để tạo thành phức hợp vận chuyển, được vận chuyển đến các mô như gan, cơ và tim. Ở gan, FFA đi vào ty thể thông qua Carnitine palmitoyltransferase-1 (CPT-1) và trải qua quá trình oxy hóa để tạo ra acetyl CoA. Quá trình này sản sinh ra một lượng lớn NADH và FADH2, tạo ra ATP thông qua chuỗi vận chuyển điện tử để cung cấp năng lượng cho gan. Trong khi đó, acetyl CoA đóng vai trò là chất nền để tổng hợp cơ thể xeton, bắt đầu quá trình hình thành cơ thể xeton.
Phân hủy chất béo không chỉ cung cấp năng lượng mà còn điều chỉnh quá trình trao đổi chất toàn thân thông qua các sản phẩm trao đổi chất. FFA có thể kích hoạt thụ thể kích hoạt alpha peroxisome proliferator kích hoạt (PPAR alpha), điều chỉnh tăng sự biểu hiện của các gen liên quan đến quá trình oxy hóa axit béo và tăng cường khả năng sử dụng axit béo của gan và cơ. Glycerol được phosphoryl hóa bởi glycerol kinase thành glycerol-3-phosphate, đi vào con đường tân tạo glucose để tạo ra glucose, tạo thành sự điều hòa chéo trong quá trình chuyển hóa đường béo. Ngoài ra, protein kinase hoạt hóa adenosine monophosphate (AMPK) được tạo ra trong quá trình phân hủy chất béo có thể ức chế đường truyền tín hiệu mTOR, giảm tổng hợp protein và giảm tiêu hao năng lượng.
Sự hình thành Ketone: Chuyển đổi mang tính cách mạng của các dạng năng lượng
Con đường sinh hóa tổng hợp xeton
Sự hình thành thể ketone chủ yếu xảy ra ở ty thể của gan, sử dụng acetyl CoA làm cơ chất và trải qua ba phản ứng enzyme: thứ nhất, hai phân tử acetyl CoA được xúc tác bởi acetyl CoA thiolase (ACAT) để tạo thành acetyl CoA; thứ hai, acetyl CoA và một phân tử khác của acetyl CoA được xúc tác bởi 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA synthase (HMG CoA synthase) để tạo thành HMG CoA; Cuối cùng, HMG CoA bị phân cắt thành axit acetoacetic và acetyl CoA bởi HMG CoA lyase (HMGCL). Axit axetat có thể tự khử carboxylat để tạo ra axeton hoặc bị khử thành axit -hydroxybutyric (BHB) dưới sự xúc tác của acetoacetate thiokinase (AKR1C3).
Cơ chế điều hòa hình thành thể xeton
Việc sản xuất ketone được điều hòa bởi cả glucagon và insulin.Viên nang Glucagonkích hoạt PKA, phosphoryl hóa và kích hoạt CPT-1, thúc đẩy sự xâm nhập của axit béo vào ty thể và tăng nguồn cung cấp acetyl CoA, từ đó điều chỉnh tăng cường sản xuất xeton trong cơ thể. Đồng thời, glucagon ức chế hoạt động của pyruvate carboxylase (PC), làm giảm mức tiêu thụ acetyl CoA bằng quá trình tân tạo glucose và thúc đẩy hơn nữa quá trình tổng hợp xeton của cơ thể. Insulin kích hoạt protein phosphatase 2A (PP2A) để khử phospho và làm bất hoạt CPT-1, ức chế quá trình oxy hóa axit béo và hình thành cơ thể ketone. Quy định hai chiều này đảm bảo rằng việc sản xuất ketone của cơ thể được tăng cường khi bụng đói hoặc trong trạng thái đói và bị ức chế sau khi ăn.
Vận chuyển và sử dụng xeton
Ketone đi vào máu thông qua quá trình khuếch tán đơn giản, với BHB và axit acetoacetic là phương thức vận chuyển chính. Trong các mô như tim, não và cơ xương, BHB xâm nhập vào tế bào thông qua chất vận chuyển monocarboxylate (MCT1/2) và được chuyển thành acetoacetate nhờ xúc tác - hydroxybutyrate dehydrogenase (BDH1). Axit axetylacetic phản ứng với succinyl CoA được xúc tác bởi succinyl CoA thiotransferase (SCOT) để tạo thành acetyl CoA, cuối cùng đi vào chu trình axit tricarboxylic (TCA) để oxy hóa hoàn toàn. Quá trình này cung cấp năng lượng thay thế cho các cơ quan phụ thuộc vào glucose như não, đặc biệt là khi-đói lâu dài hoặc chế độ ăn ít carbohydrate, cơ thể ketone có thể cung cấp 60% -70% năng lượng cần thiết cho não.
Sửa chữa hệ thống: Từ cung cấp năng lượng đến bảo vệ tổ chức
Ketone không chỉ cung cấp năng lượng cho não mà còn có tác dụng bảo vệ thần kinh trực tiếp. BHB có thể thúc đẩy sự tồn tại của tế bào thần kinh và độ dẻo của khớp thần kinh bằng cách ức chế histone deacetylase (HDAC), điều chỉnh tăng sự biểu hiện của yếu tố dinh dưỡng thần kinh có nguồn gốc từ não- (BDNF) và yếu tố tăng trưởng thần kinh (NGF). Ngoài ra, BHB có thể kích hoạt đường truyền tín hiệu Nrf2, điều chỉnh tăng cường biểu hiện enzyme chống oxy hóa và giảm tổn thương do stress oxy hóa. Trong mô hình bệnh Alzheimer, chế độ ăn ketone cho cơ thể có thể làm giảm sự lắng đọng amyloid -, cải thiện chức năng nhận thức và gợi ý giá trị điều trị tiềm năng của cơ thể ketone trong các bệnh thoái hóa thần kinh.
Tác dụng chống viêm của xeton
Xeton có thể ức chế sự kích hoạt hồng cầu NLRP3 và làm giảm sự giải phóng các-các cytokine gây viêm như IL-1 và IL-18. BHB có thể liên kết cạnh tranh với thụ thể kết hợp protein G GPR109A, ức chế hoạt hóa đại thực bào và giảm phản ứng viêm. Trong mô hình chấn thương do thiếu máu cục bộ-tái tưới máu, tiền xử lý cơ thể ketone có thể làm giảm diện tích nhồi máu cơ tim và cải thiện chức năng tim, có liên quan đến việc ức chế phản ứng viêm và stress oxy hóa. Ngoài ra, thể ketone có thể làm tăng lượng vi khuẩn sản xuất axit béo chuỗi ngắn (SCFA) dồi dào bằng cách điều chỉnh thành phần của hệ vi sinh vật đường ruột, tăng cường hơn nữa tác dụng chống viêm.
Việc tiếp xúc lâu dài với xeton có thể tạo ra quá trình tái lập trình trao đổi chất của tế bào, tăng cường khả năng chống oxy hóa và cải thiện hiệu quả chuyển hóa năng lượng. Ở gan, thể ketone có thể kích hoạt đường truyền tín hiệu AMPK, điều chỉnh tăng cường biểu hiện của các gen liên quan đến quá trình oxy hóa axit béo, giảm sự lắng đọng lipid và ngăn ngừa-bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD). Trong cơ bắp, thể ketone có thể ức chế con đường proteasome và con đường lysosome autophagy, làm giảm sự thoái hóa protein và duy trì khối lượng cơ. Ngoài ra, thể ketone có thể điều chỉnh động lực của ty thể, thúc đẩy phản ứng tổng hợp của ty thể, tăng cường chức năng của ty thể và cải thiện khả năng chịu đựng căng thẳng của tế bào.
Câu hỏi thường gặp
Tại sao khó đạt được glucagon đường uống trong thời gian dài và những rào cản công nghệ cốt lõi mà thuốc viên phải đối mặt là gì?
+
-
Glucagon là một loại protein bị phân hủy ngay lập tức bởi axit dạ dày và enzyme tiêu hóa đường ruột sau khi uống, mất hoạt tính. Rào cản công nghệ cốt lõi nằm ở cách thiết kế chất mang có thể đi qua toàn bộ đường tiêu hóa và đi vào máu mà không bị tổn thương.
Kịch bản trị liệu mới được nhắm đến bởi các chế phẩm uống, khác với định vị "tăng lượng đường trong máu" trong tiêm khẩn cấp là gì?
+
-
Nó chủ yếu nhằm mục đích điều trị phòng ngừa, chẳng hạn như dùng thuốc trước khi tập luyện{0}}cường độ cao hoặc bữa ăn giàu chất béo để bệnh nhân tiểu đường "dự đoán trước" cơ thể nhằm tránh khả năng xảy ra sau khi tập thể dục hoặc hạ đường huyết sau bữa ăn, đây là một sự thay đổi khái niệm từ "chữa cháy" sang "phòng chống cháy nổ".
Phương pháp công nghệ đột phá nào hiện đang được sử dụng trong các chế phẩm glucagon uống hàng đầu, chẳng hạn như Dasiglucagon?
+
-
Áp dụng công nghệ viên nang cứng chứa đầy chất lỏng, lõi bao gồm một loại polymer trao đổi ion đặc biệt. Polyme này có thể hoạt động giống như một “vệ sĩ”, liên kết với thuốc trong môi trường axit dạ dày và bảo vệ chúng cho đến khi chúng đi vào ruột có tính axit hơn trước khi được giải phóng an toàn.
Chú phổ biến: viên nang glucagon, nhà cung cấp, nhà sản xuất, nhà máy, bán buôn, mua, giá, số lượng lớn, để bán