Thuốc tiêm Enfuvirtide

Một nhóm bao gồm những bệnh nhân trưởng thành nhiễm HIV-1- trước đây đã nhận được nhiều liệu pháp kháng vi-rút (bao gồm thuốc ức chế men sao chép ngược nucleoside, thuốc ức chế men sao chép ngược không nucleoside, thuốc ức chế protease, v.v.), nhưng không đạt được đáp ứng điều trị đầy đủ, với nồng độ HIV RNA trong huyết tương dai dẳng trên giới hạn có thể phát hiện được hoặc đã phát triển tình trạng kháng nhiều loại thuốc, khiến cho các phác đồ thông thường không thể đạt được sự ức chế vi-rút.

Nhóm còn lại bao gồm các bệnh nhi nhiễm HIV-1 có cân nặng lớn hơn hoặc bằng 11 kg (khoảng 24 lbs), những người này cũng đã từng điều trị với tình trạng virus nhân lên dai dẳng mặc dù đã có nhiều liệu pháp kháng vi-rút trước đó. Việc sử dụng sản phẩm này không được khuyến cáo thường xuyên ở trẻ em dưới 6 tuổi do không đủ dữ liệu về độ an toàn ở nhóm tuổi này.

Đây là ứng dụng lâm sàng chính của sản phẩm này. Với việc sử dụng rộng rãi liệu pháp kháng vi-rút, một số bệnh nhân phát triển đề kháng với nhiều nhóm thuốc kháng vi-rút do không-tuân thủ, tương tác thuốc-hoặc đột biến vi rút, dẫn đến các chủng đa-kháng thuốc. Khi đó, các chế độ điều trị thông thường sẽ thất bại, dẫn đến tải lượng HIV tăng cao liên tục và số lượng tế bào lympho CD4+ T{6}}giảm dần, do đó làm tăng nguy cơ nhiễm trùng cơ hội, khối u ác tính và các biến chứng khác.

Do đó, nó không có biểu hiện kháng chéo-với các chất ức chế nucleoside, non{1}}nucleoside hoặc protease. Đối với những bệnh nhân bị đa-kháng thuốc, việc bổ sung sản phẩm này vào phác đồ hiện tại có thể làm giảm đáng kể tải lượng HIV trong huyết tương, tăng số lượng tế bào lympho CD4+ T-, hỗ trợ phục hồi miễn dịch và trì hoãn sự tiến triển của bệnh, cung cấp một lựa chọn điều trị quan trọng như một loại thuốc trị liệu cứu cánh cho nhóm đối tượng này.

Một số bệnh nhân nhiễm HIV{3}}1 gặp phải phản ứng bất lợi nghiêm trọng với liệu pháp kháng vi-rút thông thường, chẳng hạn như tác dụng nghiêm trọng trên đường tiêu hóa, suy gan hoặc thận, phát ban, nhiễm độc thần kinh, v.v. và không thể dung nạp chế độ điều trị ban đầu, dẫn đến gián đoạn điều trị và kết quả bị tổn hại. Trong những trường hợp như vậy, sản phẩm này có thể đóng vai trò là thành phần chính của liệu pháp thay thế, được sử dụng kết hợp với các thuốc kháng vi-rút dung nạp tốt hơn khác để xây dựng một chế độ mới.

Phản ứng bất lợi của sản phẩm này chủ yếu là phản ứng tại chỗ tiêm tại chỗ, có tác dụng toàn thân tương đối nhẹ và không có độc tính trùng lặp với các thuốc kháng vi-rút khác. Đối với những bệnh nhân không dung nạp với các tác dụng phụ liên quan đến thuốc thông thường-, phác đồ có sản phẩm này mang lại khả năng dung nạp được cải thiện, giúp bệnh nhân duy trì điều trị lâu dài- và tránh virus tái phát do gián đoạn điều trị.
Ví dụ, những bệnh nhân bị phát ban quá mẫn cảm nghiêm trọng với thuốc ức chế protease có thể ngừng sử dụng các thuốc này và chuyển sang chế độ kết hợp sản phẩm này với thuốc ức chế men sao chép ngược nucleoside, duy trì hiệu quả kháng vi-rút đồng thời giảm nguy cơ phản ứng bất lợi.

HIV{1}}1 có tính biến đổi di truyền cao và các chủng đột biến kháng thuốc-(ví dụ: chủng kháng thuốc ức chế men sao chép ngược-hoặc chủng kháng thuốc ức chế protease-) có thể xuất hiện trong quá trình điều trị lâu dài. Các phác đồ thông thường thường cho thấy hiệu quả kém đối với các chủng kháng thuốc chuyên biệt này, trong khi sản phẩm này nhắm vào protein gp41 của virus và vẫn hoạt động miễn là không xảy ra đột biến gp41 cụ thể.

Thuốc tiêm Enfuvirtidekhông được sử dụng đơn độc để điều trị nhiễm HIV-1. Nó nên được sử dụng kết hợp với các thuốc kháng vi-rút khác để tạo thành phác đồ điều trị kháng vi-rút hoạt tính cao (HAART) hiệu quả, nhằm đạt được sự ức chế vi-rút tối ưu và giảm sự xuất hiện tình trạng kháng thuốc. Việc lựa chọn phác đồ phối hợp phải dựa trên việc xem xét toàn diện hồ sơ kháng thuốc của bệnh nhân, tiền sử điều trị, khả năng dung nạp phản ứng bất lợi và các yếu tố khác. Các phác đồ phối hợp và biện pháp phòng ngừa phổ biến trên lâm sàng như sau.

Đối với những bệnh nhân kháng cả thuốc ức chế men sao chép ngược nucleoside (NRTI) và thuốc ức chế men sao chép ngược không nucleoside (NNRTI), phác đồ được khuyến nghị là:Sản phẩm (90 mg, tiêm dưới da hai lần mỗi ngày) + 2 thuốc ức chế protease (ví dụ: ritonavir + saquinavir) + 1 chất ức chế men sao chép ngược nucleoside hoạt tính.
Trong phác đồ này, chất ức chế protease ức chế hơn nữa sự nhân lên của virus và phát huy tác dụng hiệp đồng với sản phẩm này. Tác nhân nucleoside hoạt động hỗ trợ ức chế quá trình sao chép ngược của virus. Sự kết hợp ba loại cải thiện đáng kể khả năng ức chế virus và giảm nguy cơ kháng thuốc.

Đối với những bệnh nhân không thể dung nạp các phản ứng bất lợi của thuốc ức chế protease (ví dụ: phản ứng nghiêm trọng ở đường tiêu hóa, tổn thương gan), phác đồ được khuyến nghị là:Sản phẩm (90 mg, tiêm dưới da hai lần mỗi ngày) thuốc ức chế men sao chép ngược nucleoside dung nạp tốt-(ví dụ: lamivudine + tenofovir disoproxil fumarate).
Trong phác đồ này, các tác nhân nucleoside tác động lên sự sao chép ngược của virus, trong khi sản phẩm này tác động lên phản ứng tổng hợp của virus. Cơ chế hoạt động của chúng bổ sung cho nhau, với các phản ứng bất lợi tương đối nhẹ và khả năng dung nạp thuận lợi, khiến thuốc phù hợp cho liệu pháp duy trì{1}}lâu dài.

Đầu những năm 1990, nhiễm HIV lan rộng trên toàn cầu. Vào thời điểm đó, các loại thuốc kháng vi-rút lâm sàng thường được sử dụng chủ yếu nhắm vào hoạt động phiên mã ngược và protease của vi-rút, nhưng tình trạng kháng thuốc dần xuất hiện, tạo ra nhu cầu cấp thiết về các loại thuốc có mục tiêu mới. Năm 1993, nhóm của Tiến sĩ Shibo Jiang tại Trung tâm Máu New York ở Hoa Kỳ lần đầu tiên báo cáo SJ-2176, peptide chống HIV đầu tiên có nguồn gốc từ vùng CHR của HIV-1 gp41, đặt nền tảng quan trọng cho việc phát triển thuốc tiếp theo.

Năm 1996, các nhà nghiên cứu tại Đại học Duke ở Hoa Kỳ đã thành lập Công ty Dược phẩm Trimeris và chính thức triển khai việc phát triển các loại thuốc chống HIV mới, tập trung vào các hợp chất peptide nhắm mục tiêu gp41. Một ứng cử viên peptide được tối ưu hóa được đặt tên là T-20, tiền thân củaThuốc tiêm Enfuvirtide. Năm 1997, bằng sáng chế cho SJ‑2176 do nhóm của Tiến sĩ Shibo Jiang phát hiện đã được chuyển giao cho Trimeris, cung cấp hỗ trợ kỹ thuật quan trọng cho việc tối ưu hóa cấu trúc của T-20.

Bắt đầu từ năm 2000, enfuvirtide bước vào phát triển lâm sàng. Nhiều thử nghiệm lâm sàng tập trung vào những bệnh nhân đã từng điều trị có tình trạng virus nhân lên dai dẳng mặc dù đã điều trị bằng nhiều liệu pháp kháng vi-rút. Kết quả cho thấy khi kết hợp với các thuốc kháng vi-rút khác, enfuvirtide làm giảm đáng kể lượng HIV trong huyết tương và tăng số lượng tế bào lympho T CD4+ mà không có tình trạng kháng chéo với các thuốc truyền thống và khả năng dung nạp thuận lợi.