Thuốc tiêm Elamipretide

1. Bệnh cơ ty thể nguyên phát (PMM)
Bệnh ty thể là khiếm khuyết chuyển hóa năng lượng do đột biến DNA ty thể hoặc DNA hạt nhân, với các biểu hiện lâm sàng bao gồm yếu cơ, không dung nạp khi tập thể dục và rối loạn chức năng nhiều hệ thống. Elamipretide đã trở thành loại thuốc nhắm mục tiêu đầu tiên được phát triển cho loại cơ chế gây bệnh này bằng cách tăng cường hiệu quả tổng hợp ATP.

Nghiên cứu chính:
Thử nghiệm MMPOWER{2}}1/2: Hai thử nghiệm mù đôi ngẫu nhiên bao gồm 106 bệnh nhân PMM được tiêm dưới da 40 mg/ngày trong 24 tuần. Kết quả cho thấy khoảng cách đi bộ 6 phút (6MWD) của nhóm điều trị tăng 24,3 mét (p{10}}) so với ban đầu, trong khi nhóm dùng giả dược giảm 1,5 mét; Đồng thời, điểm mệt mỏi (FIS) của bệnh nhân được cải thiện đáng kể (p=0.01).

2. Thoái hóa điểm vàng liên quan đến tuổi khô-(AMD khô)
AMD thể khô là nguyên nhân hàng đầu gây mù lòa ở người cao tuổi, đặc trưng bởi sự thoái hóa của các tế bào cảm quang do rối loạn chức năng ty thể trong các tế bào biểu mô sắc tố võng mạc (RPE). Elamipretide nhắm mục tiêu sửa chữa chuyển hóa năng lượng trong tế bào RPE thông qua tiêm cục bộ (trong võng mạc hoặc dưới kết mạc).

Tiến triển lâm sàng:
Thử nghiệm ReNEW: Một nghiên cứu pha III toàn cầu bao gồm 600 bệnh nhân bị teo bản đồ (GA) để đánh giá hiệu quả của việc tiêm dưới kết mạc với liều 40 mg/tuần. Phân tích giữa kỳ cho thấy tốc độ tăng trưởng hàng năm của vùng GA ở nhóm điều trị thấp hơn 22% so với nhóm dùng giả dược (p=0.04) và tốc độ ổn định của thị lực được điều chỉnh tốt nhất (BCVA) tăng 18%.
Đường dẫn hành động:
Các mô hình động vật đã xác nhận rằng Elamipretide có thể ức chế sự lắng đọng lipofuscin trong tế bào RPE, làm giảm sự tích tụ sản phẩm kích hoạt bổ sung C3d và do đó làm chậm quá trình thoái hóa võng mạc.

1. Tái cấu trúc ty thể
Elamipretide chèn một vòng thơm kỵ nước vào lớp kép phospholipid để tạo thành phức hợp ổn định, do đó:

Duy trì sự sắp xếp có trật tự cao của các cristae và tăng cường tiếp xúc với các vị trí hoạt động tổng hợp ATP;
Ngăn chặn cardiolipin chuyển sang màng ngoài ty thể, ức chế giải phóng cytochrom c và ngăn chặn phản ứng theo dòng của quá trình apoptosis.
2. Điều hòa cân bằng oxi hóa khử
Thanh thải ROS: Trung hòa trực tiếp các anion superoxide (O ₂⁻) và hydrogen peroxide (H ₂ O ₂), làm giảm mức độ sản phẩm peroxid hóa lipid MDA;
Kích hoạt enzyme chống oxy hóa: Điều chỉnh tăng biểu hiện SOD2 và GPx1, mang lại hiệu quả bảo vệ-lâu dài.

1. Liên kết mục tiêu của cardiolipin
Cơ chế hoạt động cốt lõi củaThuốc tiêm Elamipretidenằm ở sự liên kết đặc hiệu của nó với phospholipid quan trọng ở màng trong ty thể, cardiolipin. Phospholipid là các phân tử cốt lõi duy trì tính toàn vẹn của cấu trúc cristae ty thể và chức năng của chuỗi chuyển điện tử (ETC). Quá trình oxy hóa hoặc tái cấu trúc của chúng có thể dẫn đến sự phá vỡ điện thế màng ty thể (Δ PSI m) và ức chế tổng hợp ATP. Elamipretide liên kết với nhóm đầu của cardiolipin thông qua tương tác tĩnh điện, tạo thành một phức hợp ổn định:
Cấu trúc màng ty thể ổn định: ngăn chặn cardiolipin di chuyển từ màng trong sang màng ngoài dưới áp lực oxy hóa và tránh kích hoạt quá mức quá trình tự thực của ty thể.
Phục hồi tiềm năng màng: Trong mô hình tổn thương tái tưới máu-do thiếu máu cục bộ, Elamipretide có thể khôi phục Δ PSI m từ 65% mức cơ bản lên 92%, tiệm cận mức mô khỏe mạnh.

Ức chế quá trình peroxid hóa lipid: Trong tế bào biểu mô sắc tố võng mạc của bệnh nhân bị thoái hóa điểm vàng liên quan đến tuổi khô{0}}(AMD khô), điều trị bằng thuốc có thể làm giảm 83% sự tích tụ 4-hydroxynonenal (4-HNE).

3. Định hình lại quá trình chuyển hóa năng lượng
Tác dụng của Elamipretide đối với quá trình tổng hợp ATP là ở mô-đặc hiệu:
Cơ xương: Ở bệnh nhân BTHS, thuốc có thể làm tăng mức ATP của cơ tứ đầu từ mức cơ bản 12,3 μ mol/g lên 16,7 μ mol/g (p=0.03), đồng thời làm giảm nồng độ lactate huyết thanh xuống 41%.
Bệnh cơ tim: Một mô hình suy tim ở chó cho thấy rằng việc sử dụng Elamipretide lâu dài có thể cải thiện phân suất tống máu thất trái (LVEF) từ 28% xuống 39% và giảm nồng độ peptide natriuretic natriuretic não đầu cuối (NT proBNP) của N-đầu cuối xuống 57%.
Thận: Trong mô hình chuột bị tổn thương do tái tưới máu-thiếu máu cục bộ, việc điều trị bằng thuốc đã khôi phục mức ATP ở vỏ thận đến 89% trong nhóm phẫu thuật giả, đồng thời giảm 62% số lượng tế bào dương tính với TUNEL.

2. Thoái hóa điểm vàng liên quan đến tuổi khô-(AMD khô)
Thử nghiệm Giai đoạn II (ReCLAIM): Dữ liệu phát hành vào năm 2022 cho thấy:
Hiệu quả: Ở nhóm dùng 40 mg/ngày, tốc độ tăng trưởng của vùng teo bản đồ (GA) giảm 29% (p=0.04) và điểm số của bảng câu hỏi chức năng thị giác (NEI VFQ-25) được cải thiện 12,3 điểm (p=0.01).
An toàn: Không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ tác dụng phụ liên quan đến thuốc-so với nhóm dùng giả dược (18% so với 15%), chỉ có một bệnh nhân gặp phải phản ứng dị ứng nhẹ tại chỗ tiêm.
Thiết kế giai đoạn III: Dựa trên phản hồi của FDA, với tốc độ tăng trưởng của khu vực GA là điểm cuối chính, chúng tôi dự định tuyển dụng 1200 bệnh nhân và dự kiến ​​sẽ hoàn thành vào năm 2026.