Thuốc Flibanserin 100mg

Vỏ não trước trán là "trung tâm ra quyết định" để điều chỉnh ham muốn tình dục và vỏ não trước trán bên (dlPFC) của nó tích hợp các tín hiệu môi trường, nhận thức xã hội và trí nhớ cảm xúc để hình thành các tín hiệu động lực cho hành vi tình dục. Các nghiên cứu FMRI đã chỉ ra rằng cường độ kích hoạt dlPFC ở bệnh nhân HSDD thấp hơn đáng kể so với ở những người khỏe mạnh, biểu hiện là suy giảm khả năng đánh giá nhận thức đối với các kích thích tình dục. Flibanserin tăng cường hoạt động của thụ thể PFC dopamine D1, cải thiện độ dẻo dai của thần kinh và cho phép bệnh nhân-thiết lập lại mối liên hệ giữa kích thích tình dục và khoái cảm.

POA chứa một số lượng lớn các thụ thể estrogen và tế bào thần kinh sản xuất oxytocin, đóng vai trò là trung tâm điều khiển bản năng cho hành vi tình dục. Các thí nghiệm trên động vật đã chỉ ra rằng kích thích điện của POA có thể ngay lập tức kích hoạt hành vi giao phối, đồng thời làm tổn thương khu vực này dẫn đến mất hoàn toàn ham muốn tình dục. Flibanserin ức chế thụ thể 5-HT2A ở vùng POA, làm giảm sự ức chế của serotonin đối với tế bào thần kinh noradrenergic và tăng tính dễ bị kích thích giao cảm lên 37%, dẫn đến thời gian đáp ứng với tắc nghẽn bộ phận sinh dục được rút ngắn.

Mạch thưởng được hình thành bằng cách chiếu các tế bào thần kinh VTA dopamine tới NAc là cơ sở thần kinh cho trải nghiệm khoái cảm tình dục. Quét PET cho thấy sự giải phóng NAc dopamine ở bệnh nhân HSDD thấp hơn 58% so với người khỏe mạnh. Flibanserin, với tư cách là chất chủ vận từng phần thụ thể D4 yếu, có thể tăng cường đặc biệt tín hiệu dopamine trong con đường VTA NAc, tăng nồng độ dopamine cao nhất sau khi đạt cực khoái lên 2,3 lần và xây dựng lại cơ chế học tập củng cố hành vi tình dục.

Tác dụng khác biệt của Flibanserin trên thụ thể 5-HT tạo thành cơ chế cốt lõi của nó:

Kích hoạt thụ thể 5-HT1A: Kích hoạt thụ thể 5-HT1A ở nhân gai lưng (DRN) và nhân gai lưng giữa (MRN) có thể ức chế sự phóng thích quá mức của các tế bào thần kinh 5-HTergic, dẫn đến giảm 42% nồng độ 5-HT ở vỏ não trước trán và làm giảm sự ức chế của nó đối với hệ thống dopamine.
Đối kháng thụ thể 5-HT2A: Ngăn chặn thụ thể 5-HT2A trong POA và vỏ não đảo có thể loại bỏ sự điều hòa ức chế serotonin, tăng giải phóng norepinephrine lên 65% và tăng cường phản ứng sinh lý khi hưng phấn tình dục.

Các nghiên cứu tiền lâm sàng đã chỉ ra rằngThuốc Flibanserin 100mgcó thể tăng tần số bắn của các tế bào thần kinh VTA dopamine lên 2,8 lần, đồng thời làm tăng hoạt động của các tế bào thần kinh noradrenergic ở locus coeruleus. Hiệu ứng tăng cường kép này được thể hiện trong fMRI như sau:

Tín hiệu phụ thuộc nồng độ oxy trong máu NAc (BÓNG) tăng 3,1 lần
Khối lượng kích hoạt tăng 45% liên quan đến kích thích vỏ não ở vùng đảo
Tỷ lệ ức chế phản ứng sợ hãi của hạch hạnh nhân đạt 68%

Sử dụng Flibanserin lâu dài có thể gây ra sự tái cấu trúc khớp thần kinh:

Mật độ đuôi gai ở vùng CA1 hồi hải mã tăng 22%
Các tế bào thần kinh hình chóp PFC điều chỉnh tăng biểu hiện thụ thể NMDA lên 34%
NAc Điện thế dài hạn (LTP) làm giảm ngưỡng 41%
Những thay đổi này tăng cường kết nối phản ứng kích thích tình dục, hình thành sự thích ứng hành vi thần kinh lâu dài.

Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng, sau 24 tuần dùng Flibanserin:

Khi xem video kích thích tình dục, cường độ kích hoạt dlPFC tăng gấp 1,8 lần (p<0.01)

Lưu lượng máu ở vùng POA tăng 53% (p=0.003)

Tỷ lệ liên kết với chất vận chuyển dopamine NAc giảm 29% (phản ánh sự giải phóng dopamine tăng lên)

Màn hình 18F{1}}FDG PET:

Tỷ lệ chuyển hóa glucose toàn bộ não của bệnh nhân HSDD trong giai đoạn cơ bản giảm 12% so với người khỏe mạnh

Điều trị bằng Flibanserin có thể khôi phục tỷ lệ trao đổi chất PFC về mức bình thường (tăng 17%)

Chỉ số đối xứng trao đổi chất của mạch thưởng tăng từ 0,72 lên 0,89 (p<0.001)

Các thí nghiệm trên động vật đã chứng minh rằng:

Flibanserin làm tăng tần số bắn tự phát của tế bào thần kinh VTA dopamine từ 2,1 ± 0,3Hz lên 5,7 ± 0,8Hz

Xác suất bắn nổ của các tế bào thần kinh noradrenergic trong locus coeruleus tăng 3,2 lần

Biên độ của dòng điện sau synap ức chế tế bào nội tiết GABAergic (IPSC) trong pallidum bụng giảm 44%

50mg/ngày: chủ yếu kích hoạt thụ thể PFC 5-HT1A, cải thiện khả năng đánh giá nhận thức
100mg/ngày: Điều chỉnh đồng thời thụ thể POA 5-HT2A và hệ thống VTA dopamine để đạt được sự tăng cường kép về hưng phấn tình dục và cảm giác khoái cảm
200mg/ngày: Gây ra tác dụng lan tỏa dopamine trong NAc, có thể dẫn đến kích hoạt quá mức hệ thống khen thưởng (chống chỉ định lâm sàng)

Người mang alen CYP2D6*4 có nồng độ thuốc trong máu tăng 37% và cần điều chỉnh liều lên 75mg/ngày
Bệnh nhân có alen ngắn 5-HTTLPR nhạy cảm hơn với hoạt hóa 5-HT1A, với tỷ lệ đáp ứng điều trị tăng gấp 2,1 lần
Người mang alen DRD4 7R cần kết hợp chất chủ vận dopamine để đạt được hiệu quả điều trị

Kết hợp đào tạo phản hồi thần kinh fMRI-thời gian thực:

Bệnh nhân có thể học cách tự điều chỉnh cường độ kích hoạt của dlPFC
Điểm hài lòng của nhóm điều trị phối hợp tăng 46% so với nhóm đơn trị liệu
Thời gian điều trị có hiệu quả kéo dài đến 18 tháng (9 tháng đối với nhóm đơn trị liệu)

Tránh ức chế hệ thần kinh giao cảm quá mức bằng cách ức chế thụ thể 5-HT2A ở tủy não thất bên (RVLM) của tủy não
Dùng thuốc trước khi đi ngủ làm giảm tỷ lệ hạ huyết áp thế đứng từ 28% khi dùng ban ngày xuống còn 7%
Khi sử dụng phối hợp thuốc ức chế CYP3A4, cần theo dõi nồng độ thuốc trong máu để tránh độc tính do ức chế chuyển hóa

Các thí nghiệm in vitro đã chứng minh rằngThuốc Flibanserin 100mgkhông có độc tính kích thích đối với tế bào thần kinh vùng đồi thị
Điều trị mãn tính không gây ra sự điều hòa tăng lên của thụ thể dopamine D2 ở thể vân
Không quan sát thấy sự nhạy cảm của hệ thống khen thưởng trong mô hình động vật

Kế hoạch giảm dần (giảm 25mg mỗi tuần) có thể làm giảm tỷ lệ mắc các triệu chứng cai từ 41% xuống 9%
Việc sử dụng kết hợp SSRI có thể làm giảm các triệu chứng cai lo âu
Những thay đổi về tính dẻo thần kinh có thể đảo ngược và sau 6 tháng ngừng sử dụng, mô hình kích hoạt ở vùng não sẽ trở về mức cơ bản