5-Azacytidine, còn được gọi là azacytidine, là một chất tương tự cytidine được tổng hợp nhân tạo với cấu trúc hóa học tương tự như cytidine tự nhiên, nhưng với hoạt động sinh học mạnh hơn. Công thức hóa học là C8H12N4O5, CAS 320-67-2, với trọng lượng phân tử là 244,21. Thường là một loại bột tinh thể trắng hoặc gần như trắng, không mùi và vô vị. Độ hòa tan của nó thấp hơn trong nước, nhưng cao hơn trong các dung môi hữu cơ như ethanol và metanol. Không ổn định trong điều kiện nhiệt độ và độ ẩm cao, dễ bị phân hủy hoặc suy giảm. Nó có nhiều hoạt động sinh học và triển vọng ứng dụng rộng rãi. Nó có thể được sử dụng như một loại thuốc chống ung thư, công cụ nghiên cứu biểu sinh, điều biến miễn dịch, thuốc chống vi-rút, tác nhân bảo vệ thần kinh và thuốc chống lão hóa. Trong tương lai, với sự tiến bộ và phát triển liên tục của khoa học và công nghệ, nhiều cách sử dụng mới của 4-amino-1- (-d-ribofuranosyl) -1,3,5-triazin-2 (1H) -one sẽ được phát hiện và áp dụng trong sản xuất thực tế, đóng góp để cải thiện sức khỏe con người và chất lượng cuộc sống.
|
|
|
|
Công thức hóa học |
C8H12N4O5 |
|
Khối lượng chính xác |
244 |
|
Trọng lượng phân tử |
244 |
|
m/z |
244 (100.0%), 245 (8.7%), 245 (1.1%), 246 (1.0%) |
|
Phân tích nguyên tố |
C, 39.35; H, 4.95; N, 22.94; O, 32.76 |
5-Azacytidine, còn được gọi là 4-amino-1- (-d-ribofuranosyl) -1,3,5-triazin-2 (1H) -one, là một hợp chất với một loạt các hoạt động sinh học và các công dụng khác nhau.
1. Là một loại thuốc chống ung thư
Nó là một loại thuốc chống ung thư hiệu quả chủ yếu được sử dụng để điều trị các khối u ác tính huyết học như hội chứng myelodysplastic (MDS). Nó có thể ức chế hoạt động của methyltransferase DNA, làm giảm mức độ methyl hóa tổng thể của bộ gen, kích hoạt các gen ức chế khối u và ức chế sự tăng sinh và lây lan của các tế bào khối u. Ngoài ra, nó cũng có thể gây ra apoptosis tế bào khối u, tăng cường chức năng miễn dịch của cơ thể và cải thiện hiệu quả điều trị.
2. Là một công cụ nghiên cứu biểu sinh
Đây là một công cụ nghiên cứu biểu sinh quan trọng có thể được sử dụng để nghiên cứu các quá trình sinh học như điều hòa biểu hiện gen, biệt hóa tế bào và phát triển phôi. Nó có thể ức chế cụ thể hoạt động của DNA methyltransferase, do đó ảnh hưởng đến tình trạng methyl hóa của bộ gen và cho thấy cơ chế methyl hóa trong các quá trình sinh học.
3. Là một bộ điều biến miễn dịch
Nó cũng có tác dụng điều hòa miễn dịch, có thể tăng cường chức năng miễn dịch của cơ thể và cải thiện khả năng kháng bệnh của cơ thể. Nó có thể kích hoạt các tế bào miễn dịch như tế bào lympho T và tế bào NK, thúc đẩy sự tăng sinh và biệt hóa của các tế bào miễn dịch và tăng cường tác dụng tiêu diệt của các tế bào miễn dịch. Ngoài ra, nó cũng có thể ức chế sản xuất các yếu tố ức chế miễn dịch như IL-10 và TGF-chờ, để làm giảm trạng thái ức chế miễn dịch và cải thiện chức năng miễn dịch của cơ thể.
4. Là một loại thuốc chống vi -rút
Nó cũng có tác dụng chống vi -rút và có thể ức chế sự sao chép và lây lan của virus. Nó có thể can thiệp vào quá trình tổng hợp và sao chép DNA của virus, do đó ngăn chặn sự tăng sinh và lây lan của virus. Ngoài ra, nó cũng có thể kích hoạt phản ứng miễn dịch chống vi -rút của cơ thể và cải thiện khả năng chống vi -rút của cơ thể.
5. Là một tác nhân bảo vệ thần kinh
Nó cũng có tác dụng bảo vệ thần kinh, có thể làm giảm tổn thương và cái chết của các tế bào thần kinh. Nó có thể ức chế quá trình apoptosis và hoại tử tế bào thần kinh, bảo vệ các tế bào thần kinh khỏi tác động của các yếu tố chấn thương như thiếu máu cục bộ, thiếu oxy và viêm. Ngoài ra, nó có thể thúc đẩy quá trình tái tạo và sửa chữa các tế bào thần kinh, đẩy nhanh sự phục hồi của chức năng thần kinh.
6. Là một loại thuốc chống lão hóa
Nó cũng có tác dụng chống lão hóa và có thể trì hoãn quá trình lão hóa của cơ thể. Nó có thể làm giảm mức độ methyl hóa tổng thể của bộ gen, kích hoạt sự biểu hiện của các gen tuổi thọ và gen chống lão hóa, và cải thiện khả năng chống oxy hóa và mức độ trao đổi chất của cơ thể. Ngoài ra, nó có thể thúc đẩy các quá trình autophagy và apoptosis tế bào, loại bỏ các tế bào lão hóa và chất thải trong cơ thể, và duy trì sự ổn định và cân bằng trong môi trường cơ thể.
7. Là một công cụ nghiên cứu trong lĩnh vực y học tái tạo
Nó cũng có giá trị ứng dụng tiềm năng trong lĩnh vực y học tái tạo. Nó có thể kích hoạt khả năng tăng sinh và phân biệt của các tế bào gốc, thúc đẩy quá trình tái tạo và sửa chữa mô. Ví dụ, trong điều trị các bệnh tim mạch, nó có thể gây ra sự tăng sinh và biệt hóa của các tế bào gốc cơ tim vào các tế bào cơ tim hoặc tế bào nội mô mạch máu để sửa chữa cấu trúc mô của vị trí bị tổn thương; Về mặt sửa chữa chấn thương thần kinh, việc kích hoạt tế bào gốc thần kinh cũng có thể thúc đẩy quá trình tái tạo và sửa chữa mô thần kinh.
Sau đây là các bước chi tiết và các phương trình hóa học tương ứng của phương pháp chuẩn bị 4-amino-1- (-d-ribofuranosyl) -1,3,5-triazin-2 (1H) hoặc muối, phức hợp dung môi, hydrat hoặc dạng đa hình:
Bước 1: Tổng hợp5-Azacytidine
Thứ nhất, methylsilylated 5-azacytosine được kết hợp với các phản ứng của ribose D-furan được bảo vệ với sự hiện diện của các axit Lewis kim loại như nhôm clorua, clorua sắt, kẽm clorua, vv Axit Lewis.
Phương trình hóa học như sau:
(Ch3)3Tội lỗi4 + Rx + r'- x '→ (ch3)3Si-n4 (R, R') + 2X'
Trong số đó, (CH3) 3SIN4 là methylsilylated 5-azacytosine, và Rx và R '- X' lần lượt đại diện cho các nhóm được bảo vệ- hai nhóm bảo vệ của d-furan ribose, x 'đại diện cho các ion halogen (như ion clorua, ion bromine, v.v.). .
Bước 2: Không được bảo vệ
Tiếp theo, các phản ứng bảo vệ được thực hiện bằng cách sử dụng các axit hoặc bazơ thích hợp (như axit clohydric, axit sunfuric, natri hydroxit, v.v.) để chuyển đổi 4-amino-1- (-d-ribofuranosyl) -1,3,5-triazin-2 (1H). Bước này thường được thực hiện trong các dung môi hữu cơ (như ethanol, metanol, v.v.) hoặc nước. Các điều kiện phản ứng cụ thể có thể thay đổi một chút tùy thuộc vào loại axit hoặc bazơ được chọn.
Phương trình hóa học như sau:
(Ch3)3Si-n4(R, R ') + H2O/OH-→ n4 (r, r ') + (ch3)3Sioh/oh- (ch3)3Si
Trong số đó, N4 (R, R ') đại diện cho 5 -azacytidin và (CH3) 3SIOH/OH - (CH3) 3SI đại diện cho các sản phẩm phụ được tạo ra.
Bước 3: Tinh chế
Cuối cùng, thông qua các phương pháp tinh chế thích hợp như sắc ký, kết tinh lại, v.v., 4-amino-1- (-d-ribofuranosyl) -1,3,5-triazin-2 (1H) -one được tinh chế để có được 5-azacytidine hoặc các loại dung môi. Phương pháp tinh chế cụ thể có thể thay đổi một chút tùy thuộc vào dung môi và điều kiện vận hành đã chọn.
Phương trình hóa học như sau:
N4 (R, R') + H2O/dung môi → n4 · H2O/dung môi
Trong số đó, N4 · H2O/dung môi đại diện cho phức hợp 5-azacytidin tinh khiết hoặc phức hợp dung môi.
Trên đây là các bước chi tiết và các phương trình hóa học tương ứng của phương pháp để chuẩn bị 5-azacytidin hoặc muối, hòa tan, hydrat hoặc polycrystalline của nó. Cần lưu ý rằng các điều kiện hoạt động và dung môi cụ thể có thể thay đổi tùy thuộc vào các điều kiện thí nghiệm thực tế. Nên tiến hành nghiên cứu văn học chi tiết và tối ưu hóa các điều kiện thí nghiệm trước thí nghiệm.
Tính chất vật lý và hóa học
Ngoại hình và hình thức
5-azacytidine là một loại bột tinh thể màu trắng đến trắng với cấu trúc tinh thể xác định. Độ tinh khiết của nó thường cần đạt hơn 98% để đáp ứng các yêu cầu của các ứng dụng nghiên cứu và lâm sàng. Một số nhà cung cấp cung cấp sản phẩm với độ tinh khiết thậm chí cao hơn 99,79%. Hợp chất này ổn định ở trạng thái khô, nhưng cần tránh đóng băng lặp đi lặp lại và tan băng để ngăn chặn sự xuống cấp.
Độ hòa tan và pH
Độ hòa tan:5-azacytidine dễ dàng hòa tan trong dimethyl sulfoxide (DMSO), với độ hòa tan lên tới 25 mg/ml; Nó hơi hòa tan trong nước (khoảng 10 mg/ml) và có độ hòa tan thấp trong các dung môi hữu cơ như ethanol. Đặc tính này giới hạn ứng dụng của nó trong một số hệ thống dung môi nhất định, nhưng có thể được cải thiện bằng cách tối ưu hóa công thức (chẳng hạn như sử dụng dung môi hỗn hợp DMSO/nước).
PH:Hằng số phân ly axit dự đoán (PKA) của dung dịch nước của nó là 13,46, cho thấy nó tồn tại ở dạng anion trong điều kiện pH sinh lý (pH 7.4), có thể ảnh hưởng đến sự tương tác của nó với các đại phân tử sinh học.
Tính chất nhiệt động
Điểm nóng chảy và nhiệt độ phân hủy: Phạm vi điểm nóng chảy là 226-232 độ và nhiệt độ phân hủy gần với điểm nóng chảy, cho thấy rằng nó dễ bị suy giảm ở nhiệt độ cao. Do đó, lưu trữ và vận chuyển cần được kiểm soát nghiêm ngặt ở nhiệt độ dưới -20 độ.
Điểm sôi và áp suất hơi: Điểm sôi ước tính là 387,12 độ và áp suất hơi cực kỳ thấp (25 độ là khoảng 1,57 × 10⁻³⁴ mmHg), cho thấy độ biến động của nó có thể không đáng kể, làm cho nó phù hợp để lưu trữ lâu dài.
Thuộc tính sinh hóa
Cơ chế của hành động
Ức chế methyl hóa DNA:5-azacytidine, như một chất tương tự nucleoside cytidine, có thể kết hợp vào chuỗi DNA và tạo thành một phức hợp cộng hóa trị với DNA methyltransferase (DNMT), dẫn đến bất hoạt không thể đảo ngược của enzyme. Quá trình này đảo ngược sự methyl hóa bất thường của các gen ức chế khối u và phục hồi biểu hiện của chúng, do đó ức chế sự tăng sinh của các tế bào khối u.
Ức chế tổng hợp RNA:Hợp chất này cũng có thể kết hợp vào RNA, can thiệp vào chức năng ribosome và ức chế tổng hợp protein. Cơ chế kép này làm cho nó có hiệu quả cao trong việc tiêu diệt các tế bào khối u phân chia nhanh chóng.
Tính đặc hiệu của chu kỳ tế bào
5-azacytidine chủ yếu hoạt động trên pha S (giai đoạn tổng hợp DNA) của chu kỳ tế bào, gây ra apoptosis bằng cách ngăn chặn sự sao chép DNA và quá trình phiên mã. Nồng độ ức chế nửa tối đa (IC50) thay đổi tùy thuộc vào loại tế bào, ví dụ, IC50 cho các tế bào bạch cầu L1210 là 0,019 UG/mL, trong khi đối với một số dòng tế bào khối u rắn (như tế bào ung thư tuyến tụy PANC-1 có thể đạt đến một số tế bào tế bào PANC-1.
Cảm ứng tự động
Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng 5-azacytidine có thể kích hoạt con đường autophagy, bằng cách làm giảm các protein bị sai lệch nội bào và các bào quan bị hư hỏng, tăng cường tác dụng chống khối lượng của nó. Tính chất này có giá trị ứng dụng tiềm năng trong liệu pháp kết hợp, ví dụ, khi được sử dụng kết hợp với các chất ức chế autophagy, nó có thể tăng cường hiệu ứng tiêu diệt trên các tế bào khối u.
Thuộc tính dược động học
Hấp thụ và phân phối
Tính khả dụng sinh học của 5-azacytidine là cực kỳ thấp. Nó thường được tiêm bằng cách tiêm dưới da hoặc tiêm tĩnh mạch. Sau khi dùng, nó phân phối nhanh chóng cho tất cả các mô trên khắp cơ thể, với nồng độ cao hơn trong gan, thận và tủy xương, phù hợp với mô hình phân phối của nó tại các mục tiêu chống khối u.
Chuyển hóa và bài tiết
Hợp chất này chủ yếu được chuyển hóa trong cơ thể thông qua việc khử các sản phẩm không hoạt động, với thời gian bán hủy khoảng 3-4 giờ. Các chất chuyển hóa chủ yếu được bài tiết qua nước tiểu, và một lượng nhỏ được bài tiết qua phân. Bệnh nhân suy thận cần điều chỉnh liều để tránh tích lũy độc tính.
Độc tính an toàn và độc tính cấp tính
Độc tính cấp tính
Các nghiên cứu trên động vật đã chỉ ra rằng liều gây chết trung bình (LD50) của 5-azacytidine là 572,3 mg/kg (dùng miệng ở chuột), cho thấy nó có mức độ độc tính nhất định. Trong các ứng dụng lâm sàng, liều lượng phải được theo dõi nghiêm ngặt để tránh lạm dụng.
Độc tính mãn tính
Sử dụng lâu dài có thể dẫn đến các phản ứng bất lợi như ức chế tủy xương và rối loạn chức năng gan và thận. Ngoài ra, nó được phân loại là chất gây ung thư nhóm 2A (có thể gây ung thư cho con người) và nên được sử dụng theo giám sát chặt chẽ.
Rủi ro đặc biệt
5-Azacytidinelà teratogen và chống chỉ định ở phụ nữ mang thai. Khi xử lý, quần áo bảo vệ, găng tay và kính bảo hộ phải được đeo để tránh hít phải bụi hoặc tiếp xúc với da.
Chú phổ biến: 5-Azacytidine CAS 320-67-2, nhà cung cấp, nhà sản xuất, nhà máy, bán buôn, mua, giá, số lượng lớn, để bán