Filgotinib, công thức phân tử là C21H23N6O3S, CAS 1206161-97-8 và trọng lượng phân tử là 441,52 g/mol. Nó là bột rắn trắng, không mùi. Hòa tan trong DMSO ở nhiệt độ phòng, hơi hòa tan trong ethanol, không hòa tan trong nước. Nó có độ ổn định nhiệt tốt và có thể được lưu trữ trong một thời gian dài trong điều kiện ổn định. Nó là một phối tử trung tính và không thể tham gia trực tiếp vào các phản ứng oxi hóa khử. Tuy nhiên, khi được tạo phức với các ion kim loại khác, các đặc tính oxi hóa khử có thể được thể hiện. Trong các thử nghiệm lâm sàng, người ta đã được chứng minh là tương đối an toàn ở liều điều trị, nhưng trong các thí nghiệm trên động vật, các sản phẩm liều cao có thể gây độc tính gan và độc tính sinh sản. Nó là một hợp chất phân tử nhỏ để điều trị bằng miệng viêm khớp dạng thấp và các bệnh tự miễn khác. Tuy nhiên, các hóa chất chính được sản xuất bởi Shaanxi đạt được Công ty Tech Tech, LTD chỉ được sử dụng trong các phòng thí nghiệm.
|
|
|
|
Công thức hóa học |
C21H23N5O3S |
|
Khối lượng chính xác |
425 |
|
Trọng lượng phân tử |
426 |
|
m/z |
425 (100.0%), 426 (22.7%), 427 (4.5%), 427 (2.5%), 426 (1.8%), 428 (1.0%) |
|
Phân tích nguyên tố |
C, 59.28; H, 5.45; N, 16.46; O, 11.28; S, 7.53 |
Cấu trúc phân tử của nó như sau:
Trong đó, vòng trung tâm bao gồm một dẫn xuất carbazole và dẫn xuất pyrrolopyrimidine, và cả hai được kết nối thông qua một nhóm methyl. Có một nguyên tử oxy pyridoxone, một nhóm alkylamino và một nhóm acrylamide trên dị vòng. Toàn bộ phân tử thể hiện hình dạng xoắn ốc xoắn, cho phép sản phẩm có độ chọn lọc và ái lực cao đối với con đường truyền tín hiệu JAK1.
Nó là một hợp chất phân tử nhỏ ổn định về mặt hóa học không dễ bị phân hủy trong các điều kiện bình thường. Tuy nhiên, vì nó là một hợp chất điện di, các phản ứng bổ sung hoặc phản ứng thay thế nucleophilic có thể xảy ra trong nước.
Ngoài ra, nó cũng có thể tham gia vào phản ứng thủy phân amide, thủy phân nhóm acrylamide thành các hợp chất acrolein và amino. Phản ứng thủy phân này có thể xảy ra trong cơ thể hoặc chuyển hóa in vitro, và có thể ảnh hưởng đến hoạt động dược lý và động học trao đổi chất của sản phẩm.
Nói chung, là một loại thuốc uống, nó cần được hấp thụ trong đường tiêu hóa và đi vào lưu thông máu để tác dụng dược lý. Do đó, các đặc tính phản ứng của nó có tác động nhất định đến sự hấp thụ, trao đổi chất và dược lực học, cần được xem xét trong quá trình thiết kế và chuẩn bị thuốc.
Filgotiniblà một hợp chất phân tử nhỏ để điều trị viêm khớp dạng thấp và các bệnh tự miễn khác. Nó là một chất ức chế Janus kinase (JAK) ngăn chặn nhiều đường dẫn tín hiệu trong các tế bào, giảm viêm và hệ thống miễn dịch hoạt động quá mức. Tất cả việc sử dụng sản phẩm trong các lĩnh vực lâm sàng và tiền lâm sàng sẽ được mô tả chi tiết.
1. Điều trị viêm khớp dạng thấp:
Viêm khớp dạng thấp là một bệnh tự miễn phổ biến trong đó bệnh nhân thường gặp các triệu chứng như sưng khớp và đau. Nó là một chất ức chế JAK1 chọn lọc có thể làm giảm bớt các triệu chứng của viêm khớp dạng thấp bằng cách điều chỉnh phản ứng của hệ thống miễn dịch. Một số thử nghiệm lâm sàng đã chứng minh rằng nó có thể cải thiện đáng kể các triệu chứng như chức năng khớp, đau và sưng ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp.
2. Điều trị bệnh viêm ruột:
Bệnh viêm ruột, bao gồm bệnh Crohn và viêm loét đại tràng, là một bệnh viêm ruột mãn tính, không thể đảo ngược. Nó có thể làm giảm phản ứng viêm ruột bằng cách ức chế con đường truyền tín hiệu JAK1 và dự kiến sẽ trở thành một loại thuốc mới để điều trị bệnh viêm ruột. Kết quả thử nghiệm lâm sàng sơ bộ cho thấy nó có hiệu quả tốt trong điều trị bệnh viêm ruột.
3. Điều trị bệnh vẩy nến:
Bệnh vẩy nến là một bệnh da tự miễn phổ biến được đặc trưng bởi các mảng, ban đỏ và tỷ lệ da. Nó có thể giúp điều chỉnh hoạt động của hệ thống miễn dịch và giảm các triệu chứng của bệnh nhân bệnh vẩy nến bằng cách ức chế con đường truyền tín hiệu JAK1. Một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II đang diễn ra đang đánh giá sự an toàn và hiệu quả của sản phẩm trong điều trị bệnh vẩy nến.
4. Điều trị bệnh lupus ban đỏ hệ thống:
Lupus ban đỏ hệ thống là một bệnh tự miễn của nguyên nhân chưa biết gây ra các triệu chứng như đau cơ, mệt mỏi và sốt. Nó có thể làm giảm phản ứng viêm và hoạt động của hệ thống miễn dịch ở những bệnh nhân mắc bệnh lupus ban đỏ hệ thống bằng cách ức chế con đường truyền tín hiệu JAK1, do đó làm giảm các triệu chứng của bệnh nhân. Hiện tại, nó đang được thử nghiệm lâm sàng để đánh giá tính an toàn và hiệu quả của nó trong việc điều trị bệnh lupus ban đỏ hệ thống.
5. Điều trị bệnh khô mắt:
Bệnh khô mắt là một bệnh mắt phổ biến. Bệnh nhân sẽ cảm thấy khô mắt, châm chích, mệt mỏi mắt và các triệu chứng khác. Nó có thể làm giảm các triệu chứng ở bệnh nhân mắc bệnh khô mắt bằng cách ức chế phản ứng viêm trong hệ thống miễn dịch. Một nghiên cứu tiền lâm sàng đang diễn ra cho thấy nó có tiềm năng tốt để điều trị bệnh khô mắt.
Tổng thể,Filgotiniblà một loại thuốc điều trị phổ rộng có thể làm giảm các triệu chứng liên quan đến các bệnh tự miễn khác nhau bằng cách điều chỉnh hoạt động của hệ thống miễn dịch. Trong tương lai, với việc phát hành nhiều kết quả thử nghiệm lâm sàng, dự kiến sẽ trở thành một loại thuốc mới để điều trị các bệnh tự miễn khác nhau.
6. Chỉ định cốt lõi và cơ chế hành động
1. Viêm khớp dạng thấp (RA)
Cơ chế hoạt động: Fego Tinib, như một chất ức chế JAK1 chọn lọc, nhắm vào sự tải nạp tín hiệu của các cytokine gây viêm như IL-6 và TNF - . bằng cách ức chế con đường JAK1-STAT3, làm giảm mức độ của các yếu tố viêm trong viêm khớp.
Thử nghiệm lâm sàng:
Chuỗi nghiên cứu Darwin: Các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III (Darwin 1/2/3) cho thấy với liều 200mg QĐ, tỷ lệ đáp ứng ACR20 (cải thiện 20% triệu chứng khớp) đạt 76% -80%, tốt hơn đáng kể so với nhóm giả dược (43% -50%).
Hiệu quả lâu dài: Nghiên cứu mở rộng nhãn mở (Gladius) cho thấy điều trị liên tục trong 4 năm làm giảm nguy cơ tiến triển hình ảnh khớp (như xói mòn xương) 46% và đạt tỷ lệ thuyên giảm bền vững là 60%.
Ưu điểm lâm sàng: So với DMards tổng hợp truyền thống như methotrexate, fegolotinib có tác dụng khởi phát nhanh hơn (cải thiện đau trong vòng 2 tuần) và vẫn có hiệu quả ở bệnh nhân RA chịu lửa (những người có phản ứng kém với sinh học).
2. Viêm loét đại tràng (UC)
Tình trạng điều trị: Chất ức chế JAK đường uống được phê duyệt đầu tiên đối với UC từ trung bình đến nặng, lấp đầy khoảng cách điều trị cho bệnh nhân không đáp ứng đủ với sinh học như kháng thể đơn dòng TNF.
Thử nghiệm chính:
Nghiên cứu lựa chọn: Tổng cộng 2040 bệnh nhân đã được ghi danh và tỷ lệ thuyên giảm lâm sàng (điểm Mayo thấp hơn hoặc bằng 2) trong nhóm QĐ 200mg sau 10 tuần điều trị cảm ứng là 26,1%, trong khi tỷ lệ thuyên giảm sau 58 tuần điều trị duy trì là 37,2%.
Tối ưu hóa liều: Đối với những người nặng dưới 50kg hoặc với suy giảm chức năng gan và thận vừa phải, nên giảm liều xuống còn 100mg để cân bằng hiệu quả và an toàn.
Đặc điểm chức năng: Bằng cách ức chế con đường JAK1-STAT1/3, làm giảm các cytokine như IFN-và IL-17, cải thiện quá trình chữa lành niêm mạc ruột, và giảm chảy máu và tiêu chảy.
Việc áp dụng các khớp tích hợp hiệu suất cao, chuỗi CRA có thể tăng nhịp độ lên 25%và năng suất có thể đạt đến một đỉnh mới; thuật toán triệt tiêu rung được nâng cấp để đạt được hiệu ứng chống chăng. Chuyển động là chính xác và ổn định.
3. Viêm khớp vẩy nến (PSA)
Bằng chứng lâm sàng:
Nghiên cứu tia Manta: Điều trị bằng 200mg QD trong 13 tuần dẫn đến tỷ lệ đáp ứng 48% đối với các triệu chứng da (điểm PASI giảm lớn hơn hoặc bằng 50%) và 56% cho các triệu chứng khớp (ACR20).
Cơ chế hoạt động: ức chế con đường JAK1-STAT1/3, làm giảm các cytokine như IL-17 và IL-23, và cải thiện các tổn thương mảng bám và viêm gắn.
Ưu điểm lâm sàng: Đối với bệnh nhân PSA không đáp ứng không đủ với methotrexate, sự kết hợp giữa không gefitinib và điều trị cục bộ có thể cải thiện đáng kể chất lượng cuộc sống của họ.
Filgotiniblà một hợp chất phân tử nhỏ để điều trị viêm khớp dạng thấp và các bệnh tự miễn khác. Tất cả các phương pháp tổng hợp cho sản phẩm sẽ được mô tả.
Sự tổng hợp của nó bắt đầu với sự hóa của 5-fluoro-2-methylaniline. Đầu tiên, phản ứng 5-fluoro-2-methylaniline với natri isopropyl bisulfate để tạo ra chất trung gian amide tương ứng. Sau đó, dưới tác dụng của natri cacbonat và metanol, chất trung gian amide đã bị phân hủy để tạo ra 5-fluoro-2-methylaniline.
Tiếp theo, đặt 5-fluoro-2-methylaniline và cis- và trans-acrylonitrile cùng với N, N-dimethylformamide (DMF) và triethylamine vào bình phản ứng và sử dụng DCC (DI carboxyl clorua) Sau phản ứng, trans và cis-2-[(5-fluoro-2-methylphenyl) amino] -3-pyrrolidine-1-carbonitril đã thu được dưới dạng hai đồng phân chirus. Phản ứng bước này cũng được gọi là phản ứng UGI.
Trong bước tiếp theo, tetracycline bị methyl hóa trong đồng phân trans được oxy hóa chọn lọc bằng cách sử dụng chất xúc tác chọn lọc với sự hiện diện của axit formic và ethylene glycol để tạo thành nhóm thế -Cho. Sau khi tối ưu hóa cẩn thận, một sản phẩm năng suất cao đã thu được.
Sau đó, isomer trans-2-[(5-fluoro-2-methylphenyl) amino] -3- (4-methoxymethylphenylthio) -pyrrolidin-1-ol được trộn với N- chlorobutyldimethylcarbamate (CBDA) Các điều kiện phản ứng được thực hiện ở nhiệt độ thấp -78 độ trong khí quyển nitơ. Sản phẩm cuối cùng là nó.
Trên đây là mô tả chi tiết của tất cả các phương pháp tổng hợp của sản phẩm. Các phương pháp này được phát triển và tối ưu hóa trong các hoạt động phòng thí nghiệm tinh vi, tốn thời gian để tăng năng suất và độ tinh khiết của sản phẩm và đảm bảo chất lượng sản phẩm đáp ứng các tiêu chuẩn ngành công nghiệp dược phẩm.
Những hướng và thách thức trong tương lai
● Y học được cá nhân hóa
Khi sự hiểu biết của chúng tôi về sinh lý bệnh của các bệnh tự miễn dịch tiếp tục phát triển, ngày càng có một mối quan tâm trong các phương pháp tiếp cận y học cá nhân hóa phù hợp với các đặc điểm của từng bệnh nhân. Tính chọn lọc cao của Filgotinib cho JAK1 làm cho nó trở thành một ứng cử viên hấp dẫn cho liệu pháp cá nhân hóa, vì nó có thể mang lại hiệu quả và an toàn được cải thiện trong các quần thể bệnh nhân cụ thể. Nghiên cứu trong tương lai sẽ tập trung vào việc xác định các dấu ấn sinh học có thể dự đoán phản ứng với filgotinib và hướng dẫn các quyết định điều trị.
● Các liệu pháp kết hợp
Liệu pháp kết hợp với filgotinib và các DMards hoặc sinh học khác có thể tăng cường hiệu quả điều trị và giảm nguy cơ các tác dụng phụ. Các thử nghiệm lâm sàng đang diễn ra đang khám phá những lợi ích tiềm năng của việc kết hợp filgotinib với các tác nhân như thuốc ức chế yếu tố hoại tử khối u (TNF), chất ức chế IL-17 và chất làm suy tế tế bào B. Những nghiên cứu này sẽ cung cấp những hiểu biết có giá trị về việc sử dụng filgotinib tối ưu trong các chế độ điều trị kết hợp.
● Những thách thức về quy định và thị trường
Mặc dù hồ sơ lâm sàng đầy hứa hẹn, Filgotinib đã phải đối mặt với những thách thức về quy định, đặc biệt là ở Hoa Kỳ, nơi Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) đã đưa ra một thư phản hồi hoàn chỉnh (CRL) vào năm 2020, với lý do lo ngại về hồ sơ rủi ro lợi ích chung của thuốc. Quyết định này đã trì hoãn sự chấp thuận của filgotinib tại thị trường Hoa Kỳ, mặc dù nó vẫn có sẵn ở châu Âu và Nhật Bản. Giải quyết các mối quan tâm quy định này và thực hiện các nghiên cứu bổ sung để mô tả thêm về sự an toàn và hiệu quả của filgotinib sẽ rất quan trọng đối với sự chấp thuận và thành công thương mại toàn cầu của nó.
Chú phổ biến: Filgotinib CAS 1206161-97-8, nhà cung cấp, nhà sản xuất, nhà máy, bán buôn, mua, giá, số lượng lớn, để bán