Bột tofacitinib, có công thức phân tử là C16H20N6O, trọng lượng phân tử là 312,38 g/mol, CAS 477600 - 75 - 2. Nó là một chất rắn màu trắng đến trắng, thường ở dạng bột hoặc tinh thể, và không có mùi hoặc hương vị rõ ràng. Nó là một hợp chất lipophilic có thể được hòa tan trong các dung môi hữu cơ khác nhau, chẳng hạn như dimethyl sulfoxide, metanol, ethanol, toluene và acetone. Nó là một phân tử với một trung tâm chirus và tồn tại dưới dạng hai lập thể. Xoay quang học của nó là -90 độ (c =1, metanol), thuộc về chất thuận tay trái. là một hợp chất phân tử nhỏ được sử dụng bằng miệng để điều trị viêm khớp dạng thấp (RA) và các bệnh tự miễn khác như viêm loét đại tràng và bệnh vẩy nến. Nó là một chất ức chế Janus kinase (JAK) ngăn chặn nhiều đường dẫn tín hiệu trong các tế bào, giảm viêm và hệ thống miễn dịch hoạt động quá mức.
|
|
|
Tofacitinib, còn được gọi là viên tofacitinib citrate hoặc tofacitinib, là một chất ức chế janus kinase (JAK) uống, tác dụng chống -} tác dụng điều hòa miễn dịch.
Bối cảnh điều trị:
Viêm khớp dạng thấp là một bệnh tự miễn viêm mãn tính đặc trưng bởi sự tăng sinh viêm của mô hoạt dịch và phá hủy tiến triển của sụn khớp.
Jak - Đường dẫn tín hiệu chỉ số được biểu hiện cao trong mô hoạt dịch của bệnh nhân RA và đóng vai trò quan trọng trong sinh bệnh học của RA.
Hiệu quả trị liệu:
Tofacitinib ức chế quá trình phosphoryl hóa JAK, ngăn ngừa quá trình phosphoryl hóa STAT, giảm tổng hợp cytokine gây viêm ở hạ lưu và ngăn chặn sự tổng hợp và bài tiết các cytokine khác nhau như IL - 2, IL-6, IL-7
Ức chế CD 4+ T tăng sinh tế bào T và tuyển dụng các tế bào viêm khác, làm giảm viêm hoạt dịch và tổn thương khớp ở bệnh nhân RA, và cải thiện các triệu chứng lâm sàng.
Nghiên cứu lâm sàng:
Nhiều thử nghiệm lâm sàng đã xác nhận tính hiệu quả và an toàn của tofacitinib trong điều trị RA.
Trong thử nghiệm lâm sàng 6 - tháng, 610 bệnh nhân không đáp ứng tốt với thuốc chống thấp khớp (DMARDS) đã nhận được tofacitinib (5mg hoặc 10mg, uống hai lần một ngày) hoặc giả dược trong 3 tháng sau đó là điều trị bằng tofacitinib. Kết quả cho thấy sau khi điều trị bằng tofacitinib, việc đánh giá chỉ số khuyết tật đánh giá sức khỏe (HAQ-DI) đã cải thiện đáng kể, tỷ lệ đáp ứng ACR20 tăng đáng kể và điểm hoạt động của bệnh được cải thiện đáng kể.
Trong 12 - tháng quốc tế đa trung tâm, ngẫu nhiên double - mù, thử nghiệm lâm sàng do giả dược kiểm soát liên quan đến 20 bệnh viện trong nước, tổng cộng 792 bệnh nhân bị RA hoạt động từ trung bình đến trung bình.
Kết quả thử nghiệm cho thấy rằngBột tofacitinibCó thể cải thiện đáng kể tình trạng của bệnh nhân RA tích cực có đáp ứng kém với điều trị DMARD, tăng tỷ lệ đáp ứng ACR20 và với sự gia tăng liều, thời gian tăng tỷ lệ đáp ứng ACR70 được nâng cao.
Kế hoạch thuốc:
Liều dùng khuyến cáo cho người lớn thường là 5 miligam hai lần một ngày. Tùy thuộc vào phản ứng và dung sai của điều kiện, liều lượng đôi khi có thể được điều chỉnh.
Tofacitinib có thể được thực hiện trước hoặc sau bữa ăn và không bị ảnh hưởng đáng kể bởi thực phẩm.
Viêm khớp vẩy nến (PSA)
Bối cảnh điều trị:
Viêm khớp vẩy nến là một bệnh viêm mãn tính qua trung gian mất cân bằng miễn dịch trong nền tảng di truyền đa gen, được đặc trưng bởi sự xâm nhập của các tế bào viêm như tế bào T, tế bào đuôi gai, đại thực bào, tế bào giết người tự nhiên và bạch cầu trung tính.
Cytokine IL-15 gây viêm
Hiệu quả trị liệu:
Tofacitinib, với tư cách là một chất ức chế JAK, có thể ức chế hơn nữa việc sản xuất các cytokine khác nhau bao gồm IL - 15 bằng cách ngăn chặn con đường truyền tín hiệu Jak-Stat, đóng một vai trò quan trọng trong việc giảm bớt bệnh vẩy nến.
Nghiên cứu lâm sàng:
Hiện tại, hai trong số năm thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III của tofacitinib đã thành công ở những bệnh nhân trưởng thành bị bệnh vẩy nến mảng bám mãn tính nghiêm trọng. So với nhóm đối chứng, tỷ lệ bệnh nhân trong nhóm Tofacitinib đạt được mức giảm 75% trong khu vực bệnh vẩy nến và chỉ số mức độ nghiêm trọng (PASI) và phản ứng của "đã bị xóa" hoặc "gần như bị xóa" với chỉ số đánh giá toàn cầu của bác sĩ (PGA) đã tăng đáng kể.
Kế hoạch thuốc:
Liều dùng khuyến cáo cho viêm khớp dạng thấp là như nhau, là 5 miligam hai lần một ngày.
Viêm loét đại tràng (UC)
Bối cảnh điều trị:
Viêm loét đại tràng là một bệnh viêm đặc hiệu không - ảnh hưởng đến ruột và sinh bệnh học của nó không được hiểu đầy đủ. Hiện tại, nó được cho là có liên quan đến nhiều yếu tố như di truyền, môi trường, nhiễm trùng vi sinh vật và miễn dịch, trong đó các cơ chế miễn dịch đóng vai trò quan trọng trong sinh bệnh học của UC.
Hiệu quả trị liệu:
Nhiều kết quả nghiên cứu đã chỉ ra rằng Jak1, Jak3 và Jak - Các đường dẫn tín hiệu Stat đóng vai trò quan trọng trong sự xuất hiện và phát triển của UC. Tofacitinib làm giảm viêm ruột, làm giảm các triệu chứng như tiêu chảy, đau bụng và chảy máu trực tràng bằng cách ức chế các con đường này.
Nghiên cứu lâm sàng:
Trong thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II 8 - tuần, bệnh nhân mắc UC từ trung bình đến nặng đã được điều trị bằng tofacitinib và nhóm điều trị cho thấy đáp ứng lâm sàng tốt hơn, thuyên giảm lâm sàng và sửa chữa niêm mạc ruột so với nhóm đối chứng. Nồng độ protein phản ứng C (CRP) và calprotectin trong phân đã giảm đáng kể so với nhóm đối chứng.
Kế hoạch thuốc:
Liều ban đầu có thể là 10 miligam hai lần mỗi ngày trong 8 tuần và có thể được điều chỉnh thành 5 miligam hai lần mỗi ngày khi điều trị duy trì dựa trên đáp ứng điều trị.
Các bệnh khác
Bệnh Crohn (CD):
Tofacitinib cũng đã được sử dụng trong các thử nghiệm lâm sàng để điều trị bệnh Crohn và đã cho thấy một số hiệu quả. Nó có thể làm giảm bớt các triệu chứng bệnh và cải thiện chất lượng cuộc sống của bệnh nhân bằng cách ức chế các phản ứng viêm.
Trong một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II trong 4 tuần, bệnh nhân bị CD trung bình đến nặng đã được điều trị bằng tofacitinib và so sánh với nhóm đối chứng, nồng độ CRP và calprotectin trong phân trong nhóm điều trị Tofacitinib đã giảm đáng kể.
Alopecia areata:
Một số nghiên cứu lâm sàng quy mô - đã chỉ ra rằng tofacitinib có thể có hiệu quả nhất định trong điều trị rụng tóc. Nó có thể thúc đẩy tái tạo tóc và cải thiện các triệu chứng của bệnh nhân rụng tóc.
Cơ chế hoạt động của tofacitinib trong điều trị alopecia areata có thể liên quan đến sự ức chế của nó đối với con đường truyền tín hiệu JAK. Con đường truyền tín hiệu JAK cũng đóng một vai trò trong sự phát triển và phát triển của tóc.
Bằng cách ức chế jak kinase, tofacitinib có thể điều chỉnh sự phát triển và biệt hóa của các tế bào nang lông, thúc đẩy tái tạo tóc.
Viêm cột sống dính khớp (AS):
Tofacitinib phù hợp cho bệnh nhân trưởng thành bị viêm cột sống dính khớp hoạt động, đặc biệt là những người không đáp ứng tốt với điều trị đầy đủ bằng thuốc gây viêm không steroid - (NSAID).
Nghiên cứu đã chỉ ra rằng điểm hoạt động MRI có thể làm giảm đáng kể viêm cột sống (như viêm cơ thể đốt sống và các yếu tố bên sau). Một nghiên cứu lâm sàng quy mô - nhỏ đã quan sát thấy rằng sau 12 tuần điều trị, mức độ viêm trong khớp sacroiliac có thể được cải thiện một cách hiệu quả (được đánh giá bằng điểm SPARCC).
Tuy nhiên, hiện tại, dấu hiệu này chưa được các cơ quan quản lý thuốc ở lục địa Trung Quốc phê duyệt chính thức và ứng dụng cụ thể cần được các bác sĩ đánh giá theo tình hình của bệnh nhân.
Bột tofacitinib, còn được gọi là CP-690.550, là một chất ức chế JAK phân tử nhỏ mới lạ chỉ ra điều trị viêm khớp dạng thấp và các bệnh tự miễn khác. Các phương pháp tổng hợp khác nhau của tofacitinib sẽ được giới thiệu chi tiết dưới đây.
Phương pháp tổng hợp một: Tổng hợp favipiravir:
Phương pháp tổng hợp đầu tiên của tofacitinib sử dụng favipiravir làm nguyên liệu thô, được chuyển đổi thành hợp chất mục tiêu tofacitinib thông qua phản ứng bước đa -. Các bước chính như sau:
1. Đầu tiên, favipiravir được phản ứng với tert - butyl chloroformate để tạo favipiravir tert - butyl carbamate.
2. Sản phẩm trên được giảm xuống thành rượu tương ứng và được bảo vệ thêm để tạo ra terpyrizin-4-yl acetamide.
3. Sử dụng đồng làm chất xúc tác, nguyên tử nitơ của sản phẩm trên được thay thế bằng bromoacetone thành dạng 3 - (2-chloroacetyl) -1- (terpyrazin-4-yl) -4-
4. Thông qua việc giảm, bảo vệ và các phản ứng khác, tofacitinib cuối cùng đã được chuẩn bị.
Năng suất tổng thể của phương pháp tổng hợp này thấp hơn một chút và nó cần sử dụng các dung môi hữu cơ ít thân thiện với môi trường hơn, vì vậy nó không còn được khuyến nghị nữa.
Phương pháp tổng hợp hai: Tổng hợp amin chính:
Trong quá trình tổng hợp amin sơ cấp, thứ nhất, piperidine 3- (amin chính) -1- (benzimidazol-5-yl) -4- (chloro) được tổng hợp thông qua phản ứng của amoniac nguyên phát và benzimidazole-5-iodate pyridine. Sau đó, hợp chất được khử trùng bằng cách sưởi ấm để tạo ra các sản phẩm mục tiêu tofacitinib.
Phương pháp tổng hợp ba: Tổng hợp phương pháp hợp chất epoxy:
Trong quá trình tổng hợp các hợp chất epoxy dễ dàng nhận ra sản xuất quy mô -, methyl isothiocyanate lần đầu tiên được sử dụng để chuyển đổi benzimidazole - 5-carbaldehyd thành hợp chất isothiocyanate tương ứng. Sau đó, sản phẩm được epoxid hóa bằng piperidine 3-chloro-1- (benzimidazol-5-yl) -4- (trimethylsilyloxy), và sau đó khử demethyl, khử, khử epoxyamine và các bước phản ứng khác cuối cùng cũng tạo ra trơn lông.
Phương pháp tổng hợp bốn: Tổng hợp khớp nối:
Tổng hợp khớp nối khử chủ yếu bao gồm hai phần, cụ thể là khớp nối bạch dương và khớp nối tĩnh mạch. Các bước cụ thể như sau:
1. Đầu tiên, chuyển đổi benzimidazole - axit 5-carboxylic thành benzimidazole-5-ol sử dụng các thuốc thử như phenol/natri Sand (NAH) hoặc bromobenzene/isopropyllithium (I-buli).
2. Phản ứng khớp nối bạch dương của sản phẩm trên với chloroacetone để tạo thành 3- (benzimidazol-5-yl) -1,3-propanediol.
3. Sử dụng PDCL2, triphenylphosphine và các thuốc thử khác, thực hiện phản ứng ghép tĩnh giữa sản phẩm trên và một hợp chất thơm khác (như 2,6-dichlorobenzaldehyd) để thu được hợp chất tiền chất của tofacitinib.
4 Sau khi giảm, bảo vệ và các bước phản ứng khác, tofacitinib cuối cùng đã được chuẩn bị.
Bốn phương pháp trên đã được xác minh, trong đó phương pháp amin chính, phương pháp hợp chất epoxy và phương pháp khớp nối khử tương đối trưởng thành và dễ dàng đạt được sản xuất quy mô - lớn và là phương pháp chính cho tofacitinib công nghiệp hiện tại của tofacitinib.
|
Công thức hóa học |
C16H20N6O |
|
Khối lượng chính xác |
312 |
|
Trọng lượng phân tử |
312 |
|
m/z |
312 (100.0%), 313 (17.3%), 313 (2.2%), 314 (1.4%) |
|
Phân tích nguyên tố |
C, 61.52; H, 6.45; N, 26.90; O, 5.12 |
Tên hóa học của Tofacitinib là (3R, 4R) - 4-methyl-3- (methyl (7H-pyrrolo [2,3-D] pyrimidin-4-yl) amino) piperidine-1-carboxylate, công thức phân tử của nó là C16 Điều này có nghĩa là tofacitinib bao gồm 16 nguyên tử carbon, 20 nguyên tử hydro, 6 nguyên tử nitơ và 1 nguyên tử oxy.
Cấu trúc phân tử của Tofacitinib được thể hiện trong hình dưới đây:
Có thể thấy từ cấu trúc mà tofacitinib bao gồm hai đơn vị cấu trúc chính: vòng carbazole và vòng pyrrolopyrimidine. Một nhóm methylamino và nhóm carboxylate được gắn vào vòng carbazole, có thể phản ứng với các hợp chất khác thông qua nửa axit carboxylic. Một vòng methylpurine và một nhóm trimethylpropylamino được kết nối với vòng pyrrolopyrimidine, có thể được kết hợp với các phối tử khác. Nhóm methylamino giữa carbazole và pyrrolopyrimidine cấu thành cấu trúc cốt lõi củaBột tofacitinib.
Tofacitinib là một chất ức chế JAK phân tử nhỏ mới lạ để điều trị các bệnh tự miễn khác nhau. Bài viết này sẽ nêu chi tiết lịch sử khám phá của Tofacitinib.
1. Con đường truyền tín hiệu Jaks và Jak:
Trước khi đi sâu vào quá trình khám phá của Tofacitinib, chúng ta cần hiểu con đường truyền tín hiệu Jaks và Jak.
Jaks (Janus kinase) là một nhóm các protein báo hiệu đóng vai trò chính trong apoptosis, tăng trưởng và phân biệt tế bào. Họ thúc đẩy việc truyền tín hiệu tế bào bằng cách liên kết với các thụ thể màng tế bào cụ thể. Cụ thể, JAK điều chỉnh các mục tiêu hạ lưu cụ thể, chẳng hạn như số liệu thống kê (bộ chuyển đổi tín hiệu và chất kích hoạt phiên mã), thông qua hoạt động của tyrosine kinase, do đó ảnh hưởng đến biểu hiện gen và chức năng tế bào.
Con đường báo hiệu JAK ảnh hưởng đến tình trạng sức khỏe và bệnh của con người. Trong điều kiện bình thường, chúng cung cấp bảo vệ miễn dịch và thúc đẩy sự tăng sinh và biệt hóa tế bào. Tuy nhiên, trong một số bệnh, JAKS và các yếu tố thụ thể tương ứng của chúng được kích hoạt bất thường, gây ra các phản ứng bất lợi như bệnh tự miễn, ung thư và phản ứng viêm.
Do đó, các chất ức chế JAKS đã trở thành một điểm nóng nghiên cứu. Họ có thể kiểm soát phản ứng tự miễn dịch và phát triển bệnh bằng cách can thiệp vào con đường truyền tín hiệu JAK, giảm tác dụng phụ độc hại và có được hiệu quả điều trị tốt hơn.
2. Quá trình khám phá của Tofacitinib:
Tofacitinib ban đầu được các nhà nghiên cứu tại Pfizer phát hiện. Ban đầu, họ tập trung vào JAK3 và con đường truyền tín hiệu của nó vì JAK3, như một chất điều chỉnh khả năng miễn dịch của tế bào, đóng vai trò chính trong sự tăng sinh, biệt hóa và chức năng của các tế bào T, tế bào B và tế bào NK.
Năm 2006, các nhà nghiên cứu tại Pfizer bắt đầu sàng lọc dược lý của một số chất ức chế chọn lọc JAK3, và cuối cùng đã xác định Tofacitinib là một loại thuốc ứng cử viên cho các chất ức chế JAK3. Tuy nhiên, những phát hiện sau đó cho thấy tofacitinib có thể ảnh hưởng đến các con đường truyền tín hiệu JAK1 và JAK2 ngoài việc ức chế JAK3.
Năm 2012, FDA đã phê duyệt Tofacitinib như một loại thuốc uống để điều trị viêm khớp dạng thấp. Kể từ đó, Tofacitinib đã được nghiên cứu thêm và thấy rằng nó cũng có tác dụng điều trị tốt trong các bệnh tự miễn khác.
3. Tính chất dược lý của Tofacitinib:
Bột tofacitinibcó nhiều đặc tính dược lý và là chất ức chế JAK phân tử nhỏ dùng đường uống.
Đầu tiên, tofacitinib được chọn lọc: nó chủ yếu ức chế JAK1 và JAK3, và ít chọn lọc hơn đối với JAK2. Tính chọn lọc này có thể làm giảm các tác dụng phụ độc hại không mong muốn can thiệp vào các con đường JAK2 như tiểu cầu và hồng cầu.
Thứ hai, tofacitinib có thể được uống: tofacitinib là một hợp chất phân tử nhỏ bằng miệng dễ sử dụng và dùng. Nó hòa tan và có khả dụng sinh học tốt, có thể được hấp thụ nhanh chóng và hình thành các chất chuyển hóa hoạt động trong cơ thể.
Thứ ba, tofacitinib có một loạt các chỉ định: tofacitinib đã được chứng minh là có tác dụng điều trị tốt trong một loạt các bệnh tự miễn như viêm khớp dạng thấp, bệnh vẩy nến, viêm loét đại tràng và viêm khớp. Nó có thể ảnh hưởng đến phản ứng của hệ thống miễn dịch và giảm các triệu chứng của các bệnh tương ứng bằng cách kiểm soát đường dẫn tín hiệu JAK.
Chú phổ biến: Tofacitinib Powder CAS 477600-75-2, nhà cung cấp, nhà sản xuất, nhà máy, bán buôn, mua, giá, số lượng lớn, để bán