Axit 4-phenoxyphenylboronic CAS 51067-38-0

4-hydroxybiphenyl và 4-hydroxyphenol được tạo ra bởi sự phân cắt oxy hóa có hoạt tính chống khối u rõ ràng:

4-hydroxybiphenyl có thể nhúng vào chuỗi kép DNA, cản trở quá trình phân nhánh sao chép và gây ra sự bắt giữ chu kỳ tế bào ở pha S. Ở tế bào MCF-7 ung thư vú, sau 24 giờ điều trị bằng 10 μM 4-hydroxybiphenyl, số lượng tiêu điểm -H2AX (dấu hiệu đứt gãy chuỗi kép DNA) tăng 3,2 lần. 4-hydroxyphenol ức chế phức hợp ty thể I, dẫn đến vỡ ROS và suy giảm điện thế màng.

Ở tế bào HCT116 của bệnh ung thư ruột kết, việc điều trị bằng 5 μM 4-hydroxyphenol trong 12 giờ đã dẫn đến sự giải phóng cytochrome c tăng gấp 4,5 lần và hoạt tính caspase-3/7. 4-hydroxybiphenyl tăng gấp 6,8 lần có thể điều hòa quá mức biểu hiện của yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) và ức chế sự hình thành lumen tế bào HUVEC. Trong mô hình màng chorioallantoic (CAM) của phôi gà, 10 μM 4-hydroxybiphenyl làm giảm mật độ mạch máu tới 62%.

Trong mô hình chuột mang khối u (ung thư vú MDA-MB-231), sau khi tiêm tĩnh mạch axit 4-phenoxyphenylboronic (50 mg/kg), AUC (diện tích dưới đường cong thời gian dùng thuốc) của 4-hydroxybiphenyl trong mô khối u cao gấp 8,3 lần so với trong huyết tương, cho thấy sự phong phú đặc hiệu của khối u. Trong các mô bình thường như gan và thận, nồng độ 4-hydroxybiphenyl thấp hơn giới hạn phát hiện (<0.1 μ M), and no significant toxicity was observed.

Trọng lượng phân tử (214,02 Da) và tính ưa mỡ (LogP=3.58) của axit 4-Phenoxyphenylboronic giúp dễ dàng tích tụ qua khe hở nội mô mạch máu của khối u (200-800 nm). Nồng độ H ₂ O ₂ trong mô khối u cao hơn 25 lần so với mô bình thường, tạo thành một "gradient nồng độ hóa học" thúc đẩy sự phân cắt oxy hóa của các nhóm axit boronic và giải phóng thuốc.

Để cải thiện khả dụng sinh học và nhắm mục tiêu của 4-axit Phenoxyphenylboronic, các nhà nghiên cứu đã phát triển nhiều nền tảng phân phối nano khác nhau: Axit 4-Phenoxyphenylboronic được bao bọc trong các liposome nhạy cảm với pH (DSPE-PEG2000 đã được sửa đổi), giúp tăng hiệu quả giải phóng lên 3,2 lần trong môi trường khối u có tính axit (pH 6,5). 4-Axit phenoxyphenylboronic được nạp vào Zr MOF làm chất mang, với tốc độ nạp thuốc là 18,7%. Khi có H2O2, tốc độ giải phóng thuốc nhanh hơn 5,6 lần so với các phân tử tự do. 4-Axit phenoxyphenylboronic được kết hợp với kháng thể kháng HER2 (trastuzumab) thông qua một trình liên kết có thể phân tách. Ở tế bào ung thư vú HER{15}}, hiệu quả giải phóng thuốc sau khi nhập bào cao hơn 7,4 lần.

Sau khi tiêm tĩnh mạch một lần axit 4-Phenoxyphenylboronic (200 mg/kg) ở chuột, không thấy tử vong hoặc sụt cân, nhưng nồng độ transaminase gan (ALT/AST) tăng lên trong thời gian ngắn (hồi phục trong vòng 24 giờ). Trong mô hình chó Beagle, MTD là 100 mg/kg/ngày và không quan sát thấy độc tính trên cơ quan sau khi dùng liên tục trong 14 ngày. Sau 3 tháng cho chuột cống uống liên tục (50 mg/kg/ngày), các cơ quan đích bị nhiễm độc chính là gan (phù tế bào gan) và thận (sự tạo không bào của tế bào biểu mô ống thận), nhưng hồi phục sau 2 tuần sau khi ngừng thuốc. Xét nghiệm Ames và xét nghiệm vi nhân đều âm tính, cho thấy không có nguy cơ gây đột biến.

Các tế bào khối u có thể tránh được sự phân cắt oxy hóa của axit 4-Phenoxyphenylboronic bằng cách điều chỉnh tăng sự biểu hiện của glutathione (GSH) synthase (GCLC) hoặc catalase (CAT) và giảm nồng độ H ₂ O ₂ nội bào (<20 μ M). In the cisplatin resistant cell line (A2780/CDDP), the expression level of GCLC was 4.2 times higher than that of the sensitive strain, resulting in a 3.8-fold increase in the IC50 of 4-Phenoxyphenylboronic acid.

Combined with GSH inhibitors (such as BSO) or CAT inhibitors (such as 3-AT), tumor H2O2 levels can be restored to>50 μ M và IC ₅ của axit 4-Phenoxyphenylboronic có thể giảm xuống dưới 0,5 μ M. Thiết kế các dẫn xuất của nhóm axit boronic (chẳng hạn như axit bis-4-Phenoxyphenylboronic) để giảm sự phụ thuộc vào nồng độ H ₂ O ₂ thông qua quá trình oxy hóa hiệp đồng.

Biomarker development: Based on tumor tissue H ₂ O ₂ concentration (>50 μ M) và hoạt động của enzyme boronate (như ALP), thiết lập các tiêu chí phân tầng bệnh nhân và sàng lọc những người hưởng lợi tiềm năng.

Giám sát động: Theo dõi thời gian thực nồng độ H ₂ O ₂ của khối u bằng cách sử dụng chất tương phản chụp cộng hưởng từ (MRI) (chẳng hạn như axit Gd-DOTA-4 Phenoxyphenylboronic) để hướng dẫn quản lý thuốc cá nhân hóa.

Liệu pháp quang động (PDT): 4-Axit Phenoxyphenylboronic được liên kết cộng hóa trị với chất cảm quang (chẳng hạn như Ce6) và dưới sự chiếu xạ ánh sáng cận hồng ngoại, chất cảm quang tạo ra oxy nhóm đơn (¹ O ₂), chất này tiếp tục oxy hóa nhóm axit boronic, đạt được sự giải phóng kép "kiểm soát ánh sáng+kiểm soát hóa học".

Sức mạnh tổng hợp của liệu pháp miễn dịch: Các sản phẩm phân cắt oxy hóa (chẳng hạn như 4-hydroxybiphenyl) có thể điều chỉnh tăng cường biểu hiện PD-L1 trong tế bào khối u và khi kết hợp với các chất ức chế PD-1, có thể tăng cường sự xâm nhập của tế bào T. Trong mô hình ung thư ruột kết MC38, tỷ lệ ức chế tăng trưởng khối u tăng từ 45% lên 82%.

Tối ưu hóa quá trình tổng hợp: Lộ trình tổng hợp hiện tại choAxit 4-phenoxyphenylboronicliên quan đến nhiều phản ứng hữu cơ (chẳng hạn như phản ứng ghép Suzuki và boron hóa), với tổng hiệu suất chỉ 35%. Việc phát triển các phương pháp tổng hợp bất đối xứng có xúc tác, chẳng hạn như quá trình boron hóa có xúc tác palladium, có thể tăng năng suất lên hơn 65% và giảm chi phí tới 40%.

Tiêu chuẩn kiểm soát chất lượng: Thiết lập phương pháp HPLC-MS để phát hiện mức dư lượng (<0.1%) of boronic acid group oxidation cleavage products (such as 4-hydroxybiphenyl) to ensure drug safety.