RU58841 Bột CAS 154992-24-2

Cơ chế hoạt động cốt lõi là liên kết cạnh tranh AR trong nang lông với dihydrotestosterone (DHT), do đó ngăn chặn tín hiệu androgen. Trong cơ thể con người, testosterone được chuyển đổi thành DHT hoạt động mạnh hơn nhờ hoạt động của enzyme khử 5 -. Ái lực giữa DHT và AR gấp 2-3 lần so với testosterone, điều này cho phép DHT liên kết hiệu quả hơn với AR và kích hoạt một loạt phản ứng dẫn đến thu nhỏ nang tóc, trở thành yếu tố chính gây ra chứng rụng tóc nội tiết tố nam.

Cấu trúc phân tử là duy nhất và chứa các nhóm trifluoromethylphenylnitril. Cấu trúc độc đáo này cho phép nó hình thành các phức chất ổn định với miền liên kết phối tử (LBD) của AR. Hằng số liên kết của nó (giá trị Ki) thấp hơn nhiều so với DHT, điều đó có nghĩa là nó có lợi thế đáng kể trong việc cạnh tranh liên kết với AR. Nó có thể ưu tiên chiếm vị trí thụ thể, ngăn chặn sự liên kết của DHT với AR và ngăn chặn hiệu quả việc truyền tín hiệu androgen.

Các thí nghiệm được thực hiện trên dòng tế bào ung thư tuyến tiền liệt (PC3) có giá trị tham khảo quan trọng. Sự phát triển của tế bào ung thư tuyến tiền liệt có liên quan chặt chẽ đến tín hiệu androgen. Trong thí nghiệm này, việc bổ sung 100 nM RU 58841 đã ức chế hoàn toàn DHT gây ra sự chuyển vị hạt nhân AR và biểu hiện gen xuôi dòng (như PSA và NKX3.1). Chuyển vị hạt nhân AR là một bước quan trọng trong việc truyền tín hiệu androgen và sự biểu hiện của các gen ở hạ nguồn có liên quan đến các quá trình sinh lý như tăng sinh và biệt hóa tế bào. Kết quả thử nghiệm này thể hiện đầy đủ tác dụng ngăn chặn hiệu quả của RU 58841 đối với tín hiệu androgen ở cấp độ tế bào.

Cấy mô hình da đầu rụng tóc của con người vào chuột trụi lông là công cụ quan trọng để nghiên cứu thuốc điều trị rụng tóc. Trong mô hình này, tỷ lệ thời gian phát triển nang tóc ở nhóm điều trị tăng 40% so với nhóm đối chứng và chiều dài tóc tăng 35%. Điều này chỉ ra rằng RU 58841 có thể cải thiện tình trạng phát triển của nang tóc ở cấp độ mô tổng thể, thúc đẩy sự phát triển của tóc và xác nhận thêm tiềm năng điều trị chứng rụng tóc androgen của nó.

Sau khi liên kết với AR, DHT kích hoạt một loạt con đường truyền tín hiệu, dẫn đến sự biệt hóa tế bào gốc nang tóc thành tế bào keratinocytes, cuối cùng dẫn đến những hậu quả bất lợi như teo nang tóc và rút ngắn thời gian phát triển. Và bằng cách chặn tín hiệu AR, nó có thể đảo ngược quá trình bất lợi này, được thể hiện ở các khía cạnh sau:

Thời kỳ tăng trưởng kéo dài: Chu kỳ tăng trưởng của nang tóc bao gồm thời kỳ tăng trưởng, thời kỳ thoái lui và thời gian nghỉ ngơi. Ở những bệnh nhân mắc chứng rụng tóc nội tiết tố nam, thời gian phát triển của nang tóc bị rút ngắn, dẫn đến tóc mỏng và ngắn dần. Nó có thể thúc đẩy quá trình chuyển đổi nang tóc từ giai đoạn nghỉ ngơi (Telogen) sang giai đoạn tăng trưởng (Anagen), tăng tỷ lệ nang tóc trong giai đoạn tăng trưởng và giúp nang tóc có thêm thời gian để sinh trưởng và phát triển, từ đó cải thiện tình trạng rụng tóc.

Mô hình khỉ đuôi ngắn có những điểm tương đồng nhất định với con người về cấu trúc và chu kỳ phát triển của lông, khiến nó trở thành mô hình động vật lý tưởng để nghiên cứu điều trị rụng tóc. Ở mô hình này, sau 6 tháng bôi dung dịch RU 58841 5% tại chỗ, mật độ lông tăng 103% và đường kính lông tăng 26%, hiệu quả tốt hơn finasteride (tăng mật độ 88%, tăng đường kính 12%). Kết quả này không chỉ chứng tỏ hiệu quả của RU 58841 trong việc thúc đẩy sự phát triển của tóc và tăng đường kính tóc mà còn chứng tỏ ưu điểm của nó so với thuốc finasteride truyền thống.

Thí nghiệm trên khỉ: Khỉ có quan hệ gần gũi với con người về cấu trúc sinh lý và trao đổi chất, là động vật mẫu quan trọng để nghiên cứu về an toàn thuốc. Trong thí nghiệm trên khỉ, sau khi bôi liên tục tại chỗ 5% RU 58841 trong 6 tháng, chỉ có 2 trường hợp phát hiện thấy lượng vết của thuốc (10-20 ng/mL) trong huyết tương, lượng thuốc này biến mất hoàn toàn sau 6 tháng. Kết quả này chỉ ra rằng cơ thể khỉ có rất ít sự hấp thụ toàn thân và nó có thể được đào thải kịp thời mà không tích tụ độc tính trong cơ thể.

Thử nghiệm trên người: Thử nghiệm lâm sàng Giai đoạn II được thực hiện bởi ProStrakan (120 bệnh nhân AGA) có ý nghĩa lâm sàng đáng kể. Trong thí nghiệm này, sau 6 tháng áp dụng tại chỗ, không có sự thay đổi đáng kể về nồng độ testosterone và DHT trong huyết thanh, đồng thời tỷ lệ các tác dụng phụ liên quan đến chức năng tình dục không khác biệt so với nhóm dùng giả dược. Điều này càng chứng tỏ sự an toàn của nó trong các ứng dụng của con người, vì nó có thể phát huy tác dụng điều trị đối với chứng rụng tóc nội tiết tố nam mà không ảnh hưởng đến nồng độ androgen toàn thân và chức năng tình dục.