Endomorphin-1

Endomorphin-1tiềm năng ứng dụng cốt lõi của nó nằm trong lĩnh vực giảm đau. Cơ chế giảm đau của nó tương tự như cơ chế giảm đau của thuốc opioid truyền thống, nhưng nó có ưu điểm vượt trội là giảm tác dụng phụ, cung cấp một cách tiếp cận mới để giải quyết vấn đề khó khăn lâm sàng về giảm đau. Bằng cách liên kết cụ thể với MOR trong hệ thống thần kinh trung ương (CNS), nó bắt đầu con đường ức chế dẫn truyền cơn đau. Đặc biệt ở vùng xám quanh cống dẫn não bên (vlPAG) của chuột, nó làm giảm sự ức chế trương lực của các tế bào thần kinh serotonergic bằng cách ức chế hoạt động của các tế bào thần kinh GABAergic và tăng cường tác dụng điều chế cơn đau giảm dần thông qua tác dụng khử ức chế để đạt được hiệu quả giảm đau.

So với các loại thuốc phiện truyền thống như morphin, đặc tính giảm đau của nó hấp dẫn hơn về mặt lâm sàng. Đầu tiên, nó có tác dụng nhanh chóng với hiệu quả tương đương: các thí nghiệm trên động vật cho thấy rằng nó đạt đến đỉnh điểm giảm đau 10 phút sau khi dùng, với cường độ giảm đau tương đương với morphin và có thể làm giảm cơn đau cấp tính và đau thần kinh một cách hiệu quả. Thứ hai, nó làm giảm đáng kể các tác dụng phụ: tỷ lệ mắc các tác dụng phụ đe dọa tính mạng-như suy hô hấp và nghiện thấp hơn nhiều so với các loại thuốc phiện truyền thống, với nguy cơ suy hô hấp giảm hơn 70% so với morphin.

Trong những năm gần đây, giá trị ứng dụng của nó trong việc bảo vệ tim mạch đã dần được khám phá, đặc biệt là tiềm năng đột phá của nó trong việc ngăn ngừa tổn thương tái tưới máu cơ tim do thiếu máu cục bộ-(IRI), đã phá vỡ giới hạn nhận thức về việc nó chỉ đơn thuần là một peptide thần kinh. MOR cũng được biểu hiện trên bề mặt tế bào cơ tim và sản phẩm có thể khởi động cơ chế bảo vệ cơ tim độc lập với con đường giảm đau bằng cách kích hoạt thụ thể này, cung cấp mục tiêu mới cho việc điều trị khẩn cấp và can thiệp bệnh tim thiếu máu cục bộ.

Trong mô hình chuột bị thiếu máu cục bộ cơ tim trong 30 phút, sau đó là 120 phút tái tưới máu, tiêm bolus tĩnh mạch 50ug/kg, sản phẩm đã làm giảm kích thước nhồi máu cơ tim xuống 35%, đồng thời cải thiện đáng kể tình trạng căng thẳng oxy hóa cơ tim và phản ứng viêm: nồng độ trong huyết thanh của các cytokine tiền viêm IL{6}}6 và TNF- giảm khoảng 40%, hoạt tính superoxide dismutase (SOD) tăng 1,8 lần và Hàm lượng malondialdehyde (MDA) giảm 30%.

Đáng chú ý, nó không có tác dụng đáng kể đến nhịp tim và huyết áp, chứng tỏ độ an toàn tốt hơn các loại thuốc bảo vệ cơ tim truyền thống. Cơ chế bảo vệ của nó có thể được tóm tắt dưới dạng phản ứng tầng ba{1}}bước: đầu tiên, kích hoạt MOR cơ tim để ức chế tình trạng quá tải cAMP; thứ hai, cải thiện cân bằng nội môi canxi để ngăn chặn sự mở lỗ chân lông chuyển tiếp tính thấm của ty thể (mPTP); và cuối cùng, làm giảm dòng thác viêm-oxy hóa và điều hòa giảm các tín hiệu chết theo chương trình của tế bào cơ tim.

Nó được phân bố rộng rãi ở các vùng não bao gồm nhân của đường đơn độc, vùng dưới đồi và khối cầu nhạt, và tham gia vào nhiều quá trình sinh lý thần kinh như điều chỉnh tâm trạng, điều chế mạch khen thưởng, điều hòa chức năng hệ thần kinh tự trị và kiểm soát vận động, cung cấp một quan điểm mới cho nghiên cứu các bệnh tâm thần kinh và rối loạn vận động. Về mặt điều chỉnh tâm trạng, nó liên kết với MOR trong mạch khen thưởng để tác động đến việc giải phóng các chất dẫn truyền thần kinh như dopamine và serotonin, đồng thời tham gia vào việc điều chỉnh các phản ứng cảm xúc như niềm vui và cảm giác thành tựu.

Nó thể hiện vai trò duy nhất trong việc điều chỉnh chức năng vận động: việc tiêm vi mô hai bên vào khối cầu nhạt của chuột gây ra rối loạn vận động vùng miệng theo cách-phụ thuộc vào liều lượng, với tác dụng kéo dài trong 60 phút mà không bị suy giảm ở liều cao nhất, cho thấy rằng nó không gây ra hiện tượng mẫn cảm của các thụ thể liên quan đến vận động-. Phát hiện này cho thấy rằng nó nội sinh có thể liên quan đến cơ chế bệnh sinh của rối loạn vận động tăng động bằng cách kích hoạt liên tục MOR trong cầu nhạt, cung cấp tài liệu tham khảo cho nghiên cứu bệnh lý và sàng lọc mục tiêu điều trị các rối loạn vận động như bệnh Parkinson và múa giật.

Là một chất chủ vận MOR có tính chọn lọc cao, nó là một peptide công cụ không thể thiếu trong nghiên cứu khoa học cơ bản, được sử dụng rộng rãi trong xác minh chức năng MOR, phân tích đường dẫn tín hiệu thụ thể opioid và nghiên cứu về cơ chế gây đau và sinh lý thần kinh. Tính đặc hiệu-của thụ thể và hoạt tính sinh học được xác định rõ ràng của nó cung cấp một tài liệu tham khảo tiêu chuẩn để sàng lọc các phối tử opioid mới và xác minh chức năng của các phân nhóm thụ thể, thúc đẩy-nghiên cứu chuyên sâu về cơ chế hoạt động của thuốc opioid.

Năm 1997, nhà khoa học người Mỹ Zadina và nhóm của ông lần đầu tiên phân lập và xác định Endomorphin-1-một tetrapeptide (trình tự: Tyr-Pro-Trp-Phe-NH₂) có ái lực và độ chọn lọc cực cao để sàng lọc có hệ thống thông qua MOR các chiết xuất mô não của động vật có vú. Các nghiên cứu cho thấy rằng nó có hằng số phân ly (Ki) thấp tới 1,11 nM đối với MOR, với ái lực với thụ thể δ hoặc κ thấp hơn hơn 500 lần, chứng tỏ khả năng chọn lọc vượt trội đáng kể so với các peptide opioid nội sinh truyền thống. Khám phá này đã thách thức quan điểm trước đây cho rằng các chất giảm đau nội sinh chỉ hoạt động thông qua các cơ chế không chọn lọc.

Các nghiên cứu sau đó đã xác nhận rằng chất này phân bố rộng rãi ở các vùng điều chỉnh cơn đau-chính như thân não, vùng dưới đồi và tủy sống, đồng thời sự giải phóng chất này tăng lên khi bị kích thích gây đau. Các thí nghiệm trên động vật chỉ ra rằng tiêm vào não thất tạo ra tác dụng giảm đau tương đương với morphin nhưng không có tác dụng trần (tức là tác dụng giảm đau tiếp tục tăng cường khi tăng liều) và các tác dụng phụ của nó như nghiện và ức chế hô hấp thấp hơn đáng kể so với các loại thuốc phiện truyền thống. Ngoài ra, nó còn tham gia vào việc điều hòa tim mạch (ví dụ, giảm huyết áp) và điều hòa miễn dịch (ví dụ, điều chỉnh chức năng vi mô).