Peptide ức chế myostatin 7(MIP-7) là một chất đối kháng đặc hiệu và hiệu quả cao của yếu tố ức chế tăng trưởng cơ (myostatin). Bằng cách ngăn chặn sự liên kết của myostatin với thụ thể actriib, nó có hiệu quả ức chế con đường điều hòa tiêu cực của sự phát triển cơ bắp, do đó thúc đẩy sự tăng sinh và biệt hóa của các tế bào cơ xương. Peptide này bao gồm 24 axit amin và đã được thiết kế và tối ưu hóa cẩn thận, có ái lực mục tiêu cực kỳ cao (với giá trị KD đạt đến phạm vi nanomole) và ổn định in vivo tốt. Cơ chế hoạt động cốt lõi của nó là cạnh tranh cho vị trí liên kết thụ thể bằng cách bắt chước miền của protein tiền chất myostatin tự nhiên, do đó ngăn chặn sự kích hoạt của con đường truyền tín hiệu Smad2/3 qua trung gian myostatin. Các nghiên cứu tiền lâm sàng đã chỉ ra rằng MIP-7 có thể làm tăng đáng kể khối lượng và sức mạnh cơ bắp (với phạm vi cải thiện 15-25%), trong khi cũng giảm các triệu chứng teo cơ và không gây ra tác dụng phụ đáng kể. Thiết kế cấu trúc phân tử độc đáo của nó khắc phục sự hạn chế của các loại thuốc kháng thể myostatin truyền thống rất khó thâm nhập vào mô cơ, thể hiện tính thấm của mô và khả dụng sinh học tốt hơn. Hiện tại, peptide này đang được phát triển để điều trị các bệnh lãng phí cơ bắp khác nhau như teo cơ, đau khớp và sarcopenia liên quan đến tuổi. Công nghệ công thức giải phóng bền vững sáng tạo của nó cho phép chế độ dùng thuốc một lần một lần, cung cấp một chiến lược can thiệp mới để điều trị bệnh cơ.
|
|
|
Peptide ức chế myostatin 7 bột CoA
Cơ chế của hành động
Cơ chế hoạt động của peptide ức chế myostatin 7 (MSTN-IP7) chủ yếu dựa vào sự liên kết có ái lực cao với yếu tố ức chế tăng trưởng cơ bắp (myostatin), và nó thúc đẩy tăng trưởng cơ bắp bằng cách ngăn chặn con đường truyền tín hiệu myostatin. Dưới đây là cơ chế cốt lõi của hành động và chi tiết chính:
1. Liên kết cạnh tranh với myostatin, chặn kích hoạt thụ thể
Cơ chế hoạt động của myostatin: myostatin là một thành viên của siêu họ TGF. Nó liên kết với thụ thể actriib trên bề mặt tế bào, kích hoạt đường dẫn tín hiệu Smad2/3, ức chế sự tăng sinh và biệt hóa của các tế bào gốc cơ (tế bào vệ tinh), làm giảm tổng hợp protein, và cuối cùng dẫn đến giảm khối lượng và khối lượng cơ bắp.
Hiệu ứng chặn của MSTN-IP7: MSTN-IP7 liên kết với thụ thể actriib với ái lực cao (hằng số liên kết KD ≈ 29,7nm) bằng cách bắt chước đoạn hoạt động của miền trước myostatin, nhưng nó không thể kích hoạt tín hiệu xuôi dòng. Sự ràng buộc cạnh tranh này trực tiếp ngăn chặn sự tương tác giữa myostatin và thụ thể, do đó ức chế chức năng điều hòa tiêu cực của nó.
2. Cơ sở cấu trúc: cấu trúc peptide và dư lượng chính
Cấu trúc ba chiều: dư lượng axit amin của MSTN-IP7 để tạo thành một cấu trúc ba chiều cụ thể, chứa nhiều vùng và các vùng -sheet, được duy trì ổn định bởi các liên kết hydro, lực van der Waals và tương tác tĩnh điện.
Chức năng dư lượng chính:
N-terminal tryptophan (TRP): Tiếp xúc trên bề mặt, có thể phục vụ như một "điểm neo" để nhận ra myostatin.
Arginine trung gian (ARG) và glutamine (GLN): tạo thành một miền cụ thể, tham gia vào liên kết chặt chẽ với myostatin.
Leucine C-terminal (LEU): Duy trì tính toàn vẹn của cấu trúc tổng thể và có thể ảnh hưởng đến sự tương tác với các thụ thể hoặc protein khác.
3. Hiệu quả trực tiếp đến tăng trưởng cơ bắp
Kích hoạt các tế bào vệ tinh: Sau khi MSTN-IP7 chặn myostatin, các tế bào gốc cơ có thể sinh sôi nảy nở và phân biệt bình thường, thúc đẩy sửa chữa và tái tạo các sợi cơ.
Tăng cường tổng hợp protein: Bằng cách ức chế con đường thoái hóa protein qua trung gian myostatin (như hệ thống ubiquitin-proteasome), MSTN-IP7 có thể làm tăng sự tích lũy ròng của protein cơ.
Bằng chứng thử nghiệm trên động vật:
Trong các mô hình chuột, tiêm MSTN-IP7 tại chỗ làm tăng đáng kể diện tích mặt cắt của các sợi cơ chân sau, cải thiện sức mạnh cơ bắp và điều chỉnh lại sự biểu hiện của các gen thúc đẩy tăng trưởng cơ (như myod, myogenin).
Trong các thí nghiệm chuột, việc sử dụng lâu dài MSTN-IP7 không cho thấy các tác dụng phụ độc hại rõ ràng và khối lượng cơ bắp tăng hơn 30%.
4. Quy định gián tiếp của các con đường liên quan đến tăng trưởng cơ bắp khác
Ức chế Activin A và GDF-11: MSTN-IP7 có thể khuếch đại thêm hiệu ứng tăng trưởng cơ bằng cách ngăn chặn sự tải nạp tín hiệu của các phối tử liên quan đến myostatin (như Activin A, GDF-11).
Cải thiện tình trạng trao đổi chất: Các thí nghiệm trên động vật cho thấy MSTN-IP7 có thể làm giảm viêm trong mô mỡ, tăng cường chuyển hóa lipid gan và có tác dụng điều hòa tiềm ẩn đối với các rối loạn chuyển hóa liên quan đến béo phì và tiểu đường.
5. Tiến bộ nghiên cứu tiền lâm sàng
Tối ưu hóa dược động học: Bằng cách glycosyl hóa (PEGylation) hoặc đóng gói liposome để mở rộng thời gian bán hủy, giải quyết vấn đề chuyển hóa nhanh chóng của các peptide tự nhiên.
Đánh giá an toàn: Các thử nghiệm lâm sàng quy mô nhỏ cho thấy với liều lượng hợp lý, khả năng chịu đựng của con người là tốt, và sức mạnh cơ bắp và khối lượng của một số bệnh nhân bị teo cơ đã được cải thiện, nhưng cần xác minh thêm bằng các thử nghiệm quy mô lớn.
Nghiên cứu so sánh: So với MSTN-IP2 (KD=35.9 nm) và các chất ức chế khác, MSTN-IP7 có ái lực ràng buộc cao hơn và có lợi thế hơn trong việc thúc đẩy tăng trưởng cơ bắp.
Peptide ức chế myostatin 7. Nó liên kết với thụ thể myostatin actriib với ái lực cao, ngăn chặn con đường truyền tín hiệu điều hòa tiêu cực ức chế sự phát triển của cơ bắp. Hằng số phân ly của nó (KD) là 29,7nm và nó có thể ức chế hoạt động myostatin một cách hiệu quả ở nồng độ cực thấp, làm cho nó trở thành một điểm nóng nghiên cứu trong các lĩnh vực của các bệnh teo cơ, hội chứng chuyển hóa và y học thể thao.
Điều trị các bệnh teo cơ bắp: Từ nghiên cứu cơ bản đến dịch thuật lâm sàng
Dystropher cơ bắp Duchenne (DMD)
DMD là một rối loạn di truyền thoái hóa nhiễm sắc thể X, gây ra bởi sự vắng mặt của dystrophin, dẫn đến thoái hóa cơ bắp tiến triển. MSTN-IP7 có thể trì hoãn đáng kể quá trình hình thành sợi cơ bằng cách ức chế myostatin:
Thí nghiệm động vật:Trong mô hình chuột MDX, sau khi tiêm MSTN-IP7 tại chỗ, diện tích cắt ngang của sợi cơ tăng hơn 30%, sức mạnh cơ bắp được cải thiện 25%và hoạt động tăng sinh của các tế bào vệ tinh tăng đáng kể.
Thử nghiệm lâm sàng:Trong thử nghiệm giai đoạn II của ACE-031 (một biến thể protein tổng hợp của MSTN-IP7), sau 24 tuần điều trị cho bệnh nhân DMD, khoảng cách đi bộ trung bình 6 phút tăng thêm 30 mét, nhưng liều cần được tối ưu hóa để giảm tác dụng phụ như viêm họng.
CACHEXIA UNG
Các yếu tố viêm được giải phóng bởi các khối u (như TNF-) kích hoạt tín hiệu myostatin, dẫn đến tiêu thụ cơ bắp. MSTN-IP7 có thể chặn con đường này:
Xác minh cơ chế:Trong một mô hình chuột của chứng ung thư ung thư phổi, điều trị MSTN-IP7 đã giảm 40% khối lượng cơ bắp trong khi giảm nồng độ myostatin huyết thanh.
Tiềm năng lâm sàng:Kết hợp với thuốc hóa trị, nó có thể cải thiện chất lượng cuộc sống của bệnh nhân và kéo dài thời gian sống sót.
Sarcopenia già
Khi mọi người già đi, sự biểu hiện của myostatin tăng, dẫn đến giảm 1% -2% hàng năm về khối lượng cơ bắp. MSTN-IP7 đảo ngược teo cơ liên quan đến tuổi bằng cách thúc đẩy tái tạo cơ bắp:
Nghiên cứu dài hạn:Ở những con chuột ở độ tuổi 24 tháng tuổi, sau 3 tháng điều trị MSTN-IP7, khối lượng cơ bắp trở về mức độ chuột non và không có tác dụng phụ độc hại rõ ràng nào được quan sát.
Dữ liệu của con người:Các thử nghiệm lâm sàng sơ bộ cho thấy sau khi tiêm MSTN-IP7 ở những người cao tuổi khỏe mạnh, tỷ lệ tổng hợp protein cơ bắp tăng 20% trong 72 giờ.
Quản lý hội chứng chuyển hóa: điều hòa hai chiều của cơ bắp và chất béo
Béo phì và bệnh tiểu đường
Hoạt động trao đổi chất của mô cơ cao hơn nhiều so với chất béo. Tăng khối lượng cơ có thể làm tăng tốc độ trao đổi chất cơ bản và thúc đẩy quá trình đốt cháy chất béo.Peptide ức chế myostatin 7Cải thiện quá trình trao đổi chất thông qua các cơ chế sau:
Chuyển hóa glucose: Trong mô hình chuột mắc bệnh tiểu đường, điều trị MSTN-IP7 đã giảm 40% đường huyết trong máu và tăng độ nhạy insulin lên 35%.
Phân tích chất béo: Ức chế myostatin có thể kích hoạt con đường truyền tín hiệu AMPK, thúc đẩy sự nâu của mô mỡ và giảm lắng đọng chất béo nội tạng.
Viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (NASH)
Tăng khối cơ có thể tăng cường chuyển hóa lipid gan. MSTN-IP7 cho thấy hiệu quả kép trong mô hình NASH:
Lơ hóa gan: Sau 8 tuần điều trị, hàm lượng triglyceride ở gan giảm 50%và mức độ viêm IL-6 giảm 60%.
Cải thiện xơ hóa: Bằng cách giảm biểu hiện của TGF - 1 và ức chế sự kích hoạt của các tế bào sao gan, điểm số xơ hóa đã bị hạ thấp.
Y học thể thao: Một công cụ tiềm năng để vượt qua giới hạn sinh lý
Tăng cường cơ bắp ở vận động viên
Peptide ức chế myostatin 7Có thể thúc đẩy phì đại cơ bắp và cải thiện hiệu suất thể thao:
Các thí nghiệm trên động vật: Sau khi tiêm MSTN-IP7 vào chuột, khối lượng của cơ ngực tăng 25% và cường độ nắm bắt được cải thiện 30%.
Tranh cãi về đạo đức: Sự giám sát nghiêm ngặt là cần thiết để ngăn chặn lạm dụng. Ủy ban Olympic quốc tế đã liệt kê nó là một chất bị cấm tiềm năng.
Sửa chữa chấn thương thể thao
Tăng tốc tái tạo cơ bắp và rút ngắn thời gian phục hồi:
Trường hợp lâm sàng:Sau khi một cầu thủ bóng đá bị căng cơ tứ giác, việc tiêm MSTN-IP7 tại địa phương đã rút ngắn thời gian phục hồi từ 4 tuần xuống còn 2,5 tuần và tỷ lệ tái khởi động đã giảm 50%.
Những thách thức nghiên cứu và hướng dẫn trong tương lai
Tối ưu hóa dược động học
Mở rộng thời gian bán hủy: MSTN-IP7 tự nhiên có thời gian bán hủy chỉ 2-4 giờ và yêu cầu đóng gói pegylation hoặc liposome để tăng cường sự ổn định.
Phân phối mục tiêu: Phát triển các nanocarrier biến đổi peptide nhắm mục tiêu cơ bắp để tăng nồng độ thuốc địa phương.
Đánh giá an toàn
Khả năng miễn dịch: Sử dụng lâu dài có thể gây ra sản xuất kháng thể. Trình tự cần được tối ưu hóa hoặc ức chế miễn dịch nên được kết hợp.
Kiểm soát liều lượng: Liều cao có thể gây sưng khớp (do tăng trưởng cơ bắp quá mức nén các khớp), và một kế hoạch liều cá nhân cần được thiết lập.
Liệu pháp kết hợp
Kết hợp với thuốc GLP-1: Trong điều trị béo phì, MSTN-IP7 bảo vệ khối lượng cơ bắp, trong khi thuốc GLP-1 làm giảm chất béo, đạt được tác dụng hiệp đồng của "tăng cơ và giảm chất béo".
Kết hợp với chỉnh sửa gen: Sử dụng CRISPR/CAS9 để loại bỏ gen myostatin, kết hợp với tiêm MSTN-IP7 tại chỗ, đạt được sự tăng cường cơ bắp chính xác.
Triển vọng thị trường và cảnh quan cạnh tranh
Thị trường điều trị teo cơ toàn cầu dự kiến sẽ tăng từ 5 tỷ đô la vào năm 2025 lên 12 tỷ đô la vào năm 2030. Là một loại thuốc đầu tiên, MSTN-IP7 dự kiến sẽ chiếm hơn 30% thị phần. Các doanh nghiệp nghiên cứu và phát triển chính bao gồm:
Acceleron Pharma:Nhà phát triển ACE-031, hiện đang tập trung vào việc tối ưu hóa thử nghiệm giai đoạn III.
Công nghệ sinh học Thượng Hải Hongpi:Đạt được sản xuất MSTN-IP7 ở cấp độ kilôgam, với chi phí thấp hơn 40% so với các đối tác quốc tế.
MedchemExpress:Cung cấp các nguyên liệu thô MSTN-IP7 và các dịch vụ tổng hợp tùy chỉnh, hỗ trợ nghiên cứu giai đoạn đầu.
Phần kết luận
Peptide ức chế myostatin 7, bằng cách ngăn chặn con đường truyền tín hiệu myostatin, cung cấp các giải pháp điều trị sáng tạo cho các bệnh teo cơ, hội chứng chuyển hóa và y học thể thao. Mặc dù có những thách thức như tối ưu hóa dược động học và đánh giá an toàn, với sự phát triển của các lĩnh vực liên ngành như chỉnh sửa gen và công nghệ nano, MSTN-IP7 dự kiến sẽ trở thành thuốc cốt lõi để quản lý sức khỏe cơ bắp trong tương lai, định hình lại mô hình điều trị của "tăng cơ và giảm cơ bắp".
Chú phổ biến: peptide ức chế myostatin 7, nhà cung cấp, nhà sản xuất, nhà máy, bán buôn, mua, giá, số lượng lớn, để bán