bột camptothecinlà một loại thuốc chống ung thư thực vật có công thức hóa học C20H16N2O4 và tinh thể hình kim màu vàng nhạt. Không hòa tan trong nước, hòa tan trong cloroform, metanol và ethanol. Dung dịch của nó phát huỳnh quang màu xanh tím-dưới đèn cực tím. Nó dễ bị hư hỏng khi tiếp xúc với ánh sáng và hơi hút ẩm. Nó phát huỳnh quang màu vàng-xanh lục khi tiếp xúc với axit sulfuric đậm đặc. Nó được pha loãng với nước cất để tạo ra huỳnh quang màu vàng xanh, có tính kiềm. Nó phản ứng với kali bismuth iodua để tạo thành kết tủa muối phức màu đỏ cam. Nó được chiết xuất từ rễ của Camptotheca acuminata hoặc bột trái cây với dung môi hữu cơ. Do có độc tính cao nên cần được chiết xuất cẩn thận và có-hoạt tính chống khối u. 10-hydroxycamptothecin ít độc hơn trong điều trị ung thư đường ruột, ung thư trực tràng, ung thư dạ dày và bệnh bạch cầu.
Nó được chiết xuất từ camptotheca acuminata phân bố ở miền nam{0}}miền trung và tây nam Trung Quốc. Năm 1976, nhà hóa học Trung Quốc Gao Yisheng và những người khác đã tổng hợp thành công camptothecin chủng tộc. Camptothecin (CPT) có tác dụng tốt đối với bệnh ung thư đường tiêu hóa và đầu cổ, nhưng nó có tác dụng phụ đối với một số bệnh nhân. Hoạt tính chống ung thư của 10-hydroxycamptothecin cao hơn camptothecin và nó cũng có tác dụng chữa bệnh rõ rệt đối với ung thư gan và ung thư đầu cổ với ít tác dụng phụ hơn.
|
Công thức hóa học |
C20H16N2O4 |
|
Khối lượng chính xác |
348 |
|
Trọng lượng phân tử |
348 |
|
m/z |
348 (100.0%), 349 (21.6%), 350 (2.2%) |
|
Phân tích nguyên tố |
C, 68.96; H, 4.63; N, 8.04; O, 18.37 |
|
|
|
bột camptothecin(CPT) là một alkaloid quinoline được chiết xuất từ cây Camptotheca acuminata độc đáo của Trung Quốc thuộc họ Gongtong. Công thức phân tử của nó là C20H16N2O4 và nó xuất hiện dưới dạng tinh thể hình kim màu vàng nhạt. Kể từ lần phân lập và phát hiện đầu tiên vào năm 1966, các nhà khoa học đã tiết lộ nhiều hoạt động sinh học của nó như chống-khối u, kháng virus và chống-viêm thông qua nghiên cứu-chuyên sâu về cấu trúc hóa học và cơ chế dược lý của nó.
Ứng dụng cốt lõi của loại thuốc này tập trung vào việc điều trị các khối u ác tính. Nó đặc biệt ức chế DNA topoisomerase I (Topo I), ngăn chặn liên kết chính của sự tăng sinh tế bào khối u và trở thành thuốc chống ung thư đặc hiệu theo pha S-của chu kỳ tế bào.
1. U đường tiêu hóa: phác đồ cổ điển điều trị ung thư dạ dày và ung thư đại trực tràng
Nó có tác dụng điều trị đáng kể đối với bệnh ung thư dạ dày và có thể nhanh chóng làm giảm các triệu chứng, nhưng thời gian thuyên giảm tương đối ngắn (trung bình 2-3 tháng). Tiêm tĩnh mạch hoặc truyền động mạch thường được sử dụng trong thực hành lâm sàng, ví dụ ở bệnh nhân ung thư dạ dày, 4-6mg được tiêm tĩnh mạch hàng ngày, hòa tan trong nước muối sinh lý và đẩy từ từ. Đối với ung thư đại trực tràng, đặt nội khí quản qua động mạch mạc treo tràng dưới và tiêm vào động mạch hàng ngày 6-8 mg hydroxycamptothecin, kết hợp với 5-fluorouracil (5-FU), có thể cải thiện đáng kể tỷ lệ kiểm soát tại chỗ.
Nghiên cứu đã chỉ ra rằng sự kết hợp giữa camptothecin, oxaliplatin và capecitabine có thể kéo dài thời gian sống trung bình của bệnh nhân ung thư dạ dày tiến triển lên 12,3 tháng.
2. U đầu cổ và ung thư gan: Ưu điểm nổi bật của điều trị tại chỗ
Bệnh nhân ung thư biểu mô vùng đầu cổ có thể được điều trị bằng cách tiêm tĩnh mạch camptothecin (4-6mg mỗi ngày) hoặc truyền tĩnh mạch tại chỗ (10mg mỗi ngày). Trong điều trị ung thư gan, truyền camptothecin vào động mạch gan (4mg/ngày) kết hợp với liệu pháp tăng thân nhiệt tần số cao có thể làm tăng tỷ lệ co rút khối u lên 45%. 10 hydroxycamptothecin, là một dẫn xuất của camptothecin, có tỷ lệ thuyên giảm khách quan là 32% đối với ung thư gan và có tác dụng phụ ức chế tủy xương nhẹ hơn.
3. Khối u hệ thống huyết học: thăm dò và ứng dụng bệnh bạch cầu và ung thư hạch
Nó có tác dụng điều trị nhất định đối với bệnh bạch cầu lymphoblastic cấp tính (ALL) và bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính (CML). Bệnh nhân người lớn được truyền tĩnh mạch 6-8 mg mỗi ngày dựa trên diện tích bề mặt cơ thể, dùng liên tục trong 30 ngày như một đợt điều trị. Các nghiên cứu tiền lâm sàng đã chỉ ra rằng camptothecin có thể gây ra apoptosis ở dòng tế bào ung thư bạch cầu K562 và cơ chế của nó có liên quan đến việc kích hoạt Caspase-3 và điều chỉnh tăng tỷ lệ Bax/Bcl-2.
4. Các khối u đặc khác: điều trị bổ sung ung thư bàng quang và ung thư phổi
Trong điều trị ung thư bàng quang, truyền camptothecin vào bàng quang (30-40mg hòa tan trong 50ml nước muối sinh lý) kết hợp với phương pháp điện nhiệt tần số cao có thể tăng tỷ lệ thuyên giảm hoàn toàn lên 60%. Bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ được điều trị kết hợp camptothecin và cisplatin đạt được tỷ lệ đáp ứng khách quan là 41% và thời gian sống sót không tiến triển trung bình là 5,2 tháng.
Cơ chế hoạt động: Can thiệp đa mục tiêu để sống sót tế bào khối u
Hoạt động chống{0}}khối u của camptothecin bắt nguồn từ sự ức chế đặc hiệu DNA topoisomerase I và cơ chế hoạt động của nó thể hiện đặc tính đa cấp độ và đa liên kết:
1. Phong tỏa sự phân mảnh và sao chép DNA
bột camptothecinliên kết với phức hợp có thể phân tách DNA Topo I-, ổn định cấu trúc của phức hợp và ngăn chặn sự kết nối lại sau khi chuỗi đơn DNA bị đứt. Sự tích lũy liên tục các tổn thương DNA sẽ kích hoạt việc kích hoạt các điểm kiểm tra chu kỳ tế bào, khiến các tế bào pha S bị giữ lại ở điểm nối pha G2/M, cuối cùng dẫn đến apoptosis.
2. Tác dụng chống tạo mạch
Nó có thể điều chỉnh giảm sự biểu hiện của yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) và ức chế sự hình thành lòng của các tế bào nội mô tĩnh mạch rốn của con người (HUVEC). Các thí nghiệm trên động vật đã chỉ ra rằng điều trị bằng camptothecin có thể làm giảm 55% mật độ vi mạch của mô khối u và giảm nguồn cung cấp chất dinh dưỡng cho khối u.
3. Tác dụng điều hòa miễn dịch
Bằng cách điều chỉnh tăng cường sự biểu hiện của các phân tử đồng kích thích (CD80/CD86) trên bề mặt tế bào đuôi gai, khả năng trình diện kháng nguyên của chúng được nâng cao. Các nghiên cứu tiền lâm sàng đã xác nhận rằng sự kết hợp giữa camptothecin và chất ức chế PD-1 có thể làm tăng đáng kể tỷ lệ tế bào lympho xâm nhập khối u (TIL) trên mô hình chuột.
Ứng dụng lâm sàng: dạng bào chế cải tiến và đột phá trong liệu pháp phối hợp
Để giải quyết vấn đề khả năng hòa tan trong nước kém và độc tính mạnh của camptothecin, các nhà khoa học đã phát triển một loạt dẫn xuất thông qua sửa đổi cấu trúc và khám phá các phương pháp quản lý khác nhau:
1. Bản dịch lâm sàng của các dẫn xuất hòa tan trong nước-
Irinotecan: Bằng cách giới thiệu các nhóm cyclohexylpiperidine, chất chuyển hóa có hoạt tính SN-38 của nó có hoạt tính chống-ung thư cao hơn camptothecin 1000 lần. FDA đã phê duyệt đây là phương pháp điều trị đầu tiên cho bệnh ung thư đại trực tràng di căn và sự kết hợp giữa 5-FU/canxi folinat có thể kéo dài thời gian sống sót trung bình của bệnh nhân lên 20,5 tháng.
Topotecan: Đưa nhóm hydroxyl vào vòng E của camptothecin làm tăng khả năng hòa tan trong nước của nó lên 100 lần. Được phê duyệt để điều trị-bậc hai ung thư buồng trứng và ung thư phổi tế bào nhỏ, với tỷ lệ đáp ứng khách quan lần lượt là 17% và 22%.
2. Xử lý chính xác với chính quyền địa phương
Truyền dịch bàng quang: Truyền dịch trong bàng quang Camptothecin kết hợp với liệu pháp điện hóa có thể cải thiện tỷ lệ sống sót không tái phát sau 2 năm của bệnh ung thư bàng quang bề ngoài lên 78%.
Chuẩn bị thuốc mỡ: Thuốc mỡ camptothecin 0,05% được sử dụng để điều trị bệnh vẩy nến. Sau 8 tuần điều trị, Chỉ số diện tích bề mặt da (PASI) giảm 65% và cơ chế của nó liên quan đến việc ức chế tăng sinh tế bào sừng và tạo ra sự biệt hóa.
3. Tác dụng hiệp đồng của liệu pháp phối hợp
Sử dụng kết hợp với thuốc chống tạo mạch: Camptothecin kết hợp với bevacizumab trong điều trị ung thư đại trực tràng di căn có thể kéo dài thời gian sống sót không tiến triển từ 5,8 tháng lên 9,2 tháng.
Sử dụng kết hợp với thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch: Irinotecan kết hợp với nivolumab trong điều trị ung thư đại trực tràng ổn định qua kính hiển vi (MSS) đạt tỷ lệ đáp ứng khách quan là 34%, cao hơn đáng kể so với nhóm đơn trị liệu.
Mở rộng tiềm năng: Từ thuốc chống ung thư đến thăm dò ứng dụng đa lĩnh vực
Ngoài lĩnh vực chống-khối u, hoạt động sinh học của camptothecin còn cho thấy các ứng dụng tiềm năng trong lĩnh vực kháng virus, chống{1}}viêm, bảo vệ thần kinh và các khía cạnh khác:
1. Liệu pháp kháng virus: ức chế sự nhân lên của HIV và HPV
Bằng cách can thiệp vào hoạt động tích hợp của HIV, nó ngăn chặn sự tích hợp DNA của virus vào bộ gen của vật chủ. Các nghiên cứu tiền lâm sàng đã chỉ ra rằng nó có thể ức chế sự sao chép của HIV-1, với nồng độ ức chế tối đa một nửa (IC ₅₀) là 0,1 μ M. Đối với nhiễm trùng HPV, camptothecin có thể điều hòa quá mức biểu hiện gen gây ung thư E6/E7 và gây ra sự lão hóa ở dòng tế bào ung thư cổ tử cung SiHa.
2. Chống viêm và điều hòa miễn dịch: bệnh vẩy nến và viêm khớp dạng thấp
Camptothecin ức chế sự kích hoạt con đường NF - κ B và làm giảm sự giải phóng các yếu tố gây viêm-như TNF - và IL-6. Trong các mô hình bệnh vẩy nến, việc bôi camptothecin tại chỗ có thể làm giảm 70% biểu hiện IL-17A ở các tổn thương da. Bệnh nhân viêm khớp dạng thấp được điều trị bằng dẫn xuất camptothecin cho thấy chỉ số sưng khớp giảm 45%.
3. Bảo vệ thần kinh: Bệnh Alzheimer và bệnh Parkinson
Nó có thể xuyên qua hàng rào máu-não, kích hoạt con đường Nrf2/ARE, điều chỉnh tăng nồng độ glutathione (GSH) và làm giảm quá trình apoptosis thần kinh do A - ₁₋₄₂ - gây ra. Trong mô hình bệnh Parkinson, điều trị trước{5}} bằng camptothecin có thể làm tăng tỷ lệ sống sót của tế bào thần kinh dopaminergic ở chất đen lên 40%.
bột camptothecin, một alkaloid quinoline gây độc tế bào, có thể ức chế DNA topoisomerase (TOPO I). Thuốc chống{1}}ung thư được ME Wall và MC Wani phát hiện vào năm 1966 thông qua sàng lọc có hệ thống các chất tự nhiên.
Camptothecin được phân lập từ vỏ và cành của camptotheca acuminata (Camptotheca acuminata, cây hạnh phúc) được sản xuất ở Trung Quốc và được sử dụng như một phương pháp điều trị ung thư cổ truyền ở giai đoạn đầu. Camptothecin có đặc tính chống ung thư đáng kể, độ hòa tan thấp và đặc tính phản ứng có hại của thuốc cao trong các thử nghiệm lâm sàng sơ bộ. Các nhà hóa học dược phẩm sau đó đã phát triển nhiều loại camptothecin tổng hợp và các dẫn xuất khác nhau dựa trên những đặc điểm này để tăng tác dụng tốt. Hiện tại, hai chất tương tự của camptothecin và hóa trị liệu điều trị ung thư đã được phê duyệt, chẳng hạn như topotecan và irinotecan.
Tổng hợp camptothecin: Nó là một alkaloid được chiết xuất từ rễ, vỏ và quả của Camptotheca acuminata, một loại cây thuộc chi Eclipta thuộc họ Davidia. Nó cũng có thể được tổng hợp. Bột thô của Camptotheca acuminata được ngâm trong 10 lần etanol 80% trong 24 giờ, thu được dịch percolate và etanol được cô đặc dưới áp suất giảm. Dung dịch đậm đặc vẫn là lấy dung dịch trong suốt được chiết bằng cloroform. Dung dịch chiết được chưng cất để thu hồi cloroform đến khô, sau đó thêm dung dịch metanol vào. Sau khi làm nguội và lọc, bánh lọc là camptothecin thô. Sản phẩm thô được kết tinh lại bằng dung môi hỗn hợp metanol-chloroform để thu được camptothecin. Đối với nước ép thuốc thô Camptotheca acuminata, tổng hiệu suất là 0,03-0,04%.
Camptothecin là một alkaloid được chiết xuất từ hạt hoặc vỏ rễ của Camptotheca acuminata, một loại cây rụng lá thuộc họ Davidia involucrata. Nó có thể trực tiếp phá hủy cấu trúc DNA và liên kết DNA, đồng thời làm cho DNA dễ bị tổn thương trước sự tấn công của endnuclease, đồng thời ức chế DNA polymerase và ảnh hưởng đến quá trình sao chép DNA. Nó chủ yếu nhạy cảm với các tế bào tăng sinh. Đây là một loại thuốc đặc hiệu-theo chu kỳ tế bào, hoạt động trên pha S và có tác dụng tiêu diệt nhẹ đối với các tế bào ở pha G1, G2 và M. Nó có tác dụng ức chế nhiều loại khối u ở động vật và không có-kháng chéo với các loại thuốc chống-khối u thông thường. Khi kết hợp với monoamine glycyrrhizinate, nó có thể làm giảm độc tính mà không làm giảm hiệu quả. Cơ chế điều trị bệnh vẩy nến bên ngoài là ức chế quá trình nguyên phân của các tế bào keratinocytes phân chia nhanh chóng, làm cho lớp tế bào gai tăng sản mỏng hơn, quá trình sừng hóa không hoàn toàn biến mất và lớp hạt tiếp tục hình thành.
Sau khi tiêm tĩnh mạch, hầu hết các loại thuốc đều kết hợp với protein huyết tương và thời gian bán thải trong huyết tương, thận và gan là 30 phút. Hàm lượng trong đường tiêu hóa, tủy xương và thận là cao nhất. Sản phẩm này được bài tiết chậm, chủ yếu qua nước tiểu ở dạng ban đầu và có thể được bài tiết 17% trong 48 giờ. Nó chủ yếu được sử dụng cho ung thư dạ dày, ung thư ruột kết, ung thư trực tràng, ung thư đầu cổ và ung thư bàng quang, v.v.
Camptothecin (CPT) là một alkaloid gây độc tế bào quinoline pyrrolic và là một trong những loại thuốc chống-khối u tự nhiên được nghiên cứu nhiều nhất bên cạnh paclitaxel. Nó chủ yếu tồn tại trong vỏ quả hoặc vỏ rễ của cây Camptothecin độc đáo của Trung Quốc thuộc họ Gongtong.
Camptotheca acuminata hay còn gọi là sen hạn, cây dẻ nước, cây ngàn trượng,… là loại cây rụng lá cao, thường mọc ở ven rừng, ven suối ở độ cao dưới 1000 mét. Do nguồn tài nguyên hoang dã ngày càng khan hiếm, Camptotheca acuminata được liệt kê là một trong những lô thực vật hoang dã được bảo vệ cấp quốc gia đầu tiên ở Trung Quốc vào năm 1999. Theo "Các loại thảo mộc thường được sử dụng trong y học dân gian Chiết Giang", vỏ rễ của Camptotheca acuminata có tác dụng thanh nhiệt, giải độc, phân tán và giảm sưng tấy, quả có tác dụng thúc đẩy tuần hoàn máu và loại bỏ ứ máu. Nó thường được sử dụng dưới dạng thuốc sắc và uống hoặc nghiền bột và nuốt để điều trị các triệu chứng như bệnh vẩy nến và vết loét.
Năm 1966, Wall và cộng sự. từ Viện Ung thư Quốc gia ở Hoa Kỳ lần đầu tiên phân lập được một alkaloid pentacycle monoterpene từ vỏ và thân của camptothecin được giới thiệu ở Trung Quốc, đây là nghiên cứu sớm nhất về camptothecin. Từ năm 1967 đến năm 1970, các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng alkaloid thể hiện hoạt tính chống khối u mạnh mẽ trong ống nghiệm chống lại tế bào Hela (một dòng tế bào của tế bào ung thư cổ tử cung), tế bào L1210 (tế bào ung thư bạch cầu lymphocytic ở chuột) và loài gặm nhấm, điều này đã gây ra sự bùng nổ nghiên cứu trong cộng đồng khoa học về các dẫn xuất camptothecin và camptothecin thực vật. Các thí nghiệm dược lý đã chỉ ra rằng camptothecin có tác dụng điều trị nhất định đối với các khối u ác tính khác nhau như ung thư dạ dày, ung thư trực tràng và bệnh bạch cầu. Tuy nhiên, do các tác dụng phụ như buồn nôn, nôn mửa, tiêu chảy và rụng tóc do alkaloid gây ra, cũng như khả năng hòa tan trong nước kém và hoạt động chống{9}}khối u giảm khi biến thành muối natri hòa tan trong nước, nghiên cứu lâm sàng về camptothecin gần như bị đình trệ từ giữa đến cuối những năm 1970.
Cho đến năm 1985, khi Hsiang et al. phát hiện ra rằngbột camptothecinvà các dẫn xuất của nó phát huy tác dụng chống ung thư bằng cách ức chế tổng hợp DNA thông qua topoisomerase I (Topo I) làm mục tiêu, nó một lần nữa thu hút sự chú ý rộng rãi và nhiều dẫn xuất xuất hiện, trở thành điểm nóng mới trong lĩnh vực nghiên cứu chống{0}}ung thư.
Câu hỏi thường gặp
1. Tại sao bột lại đổi màu và tách ra sau khi để yên?
Bột psoralen dễ bị phân hủy quang hóa và oxy hóa chậm trong điều kiện ánh sáng hoặc ẩm ướt, tạo thành các tạp chất có màu như cấu trúc quinone, khiến màu chuyển sang màu vàng hoặc thậm chí màu nâu. Sự phân tầng có thể là do sự hấp thụ và kết tụ độ ẩm cục bộ, cho thấy các thành phần hoạt động đã trở nên không ổn định.
2. Tại sao "chống{1}}tĩnh" lại được nhấn mạnh trong quá trình cân trong phòng thí nghiệm?
Bột camptothecin cực kỳ nhẹ và khô, đồng thời dễ tạo ra tĩnh điện, có thể gây nổi, bám dính vào dụng cụ cân, dẫn đến thất thoát và nhiễm bẩn chéo. Một nguy cơ tiềm ẩn hơn là tĩnh điện có thể gây ra nhiệt độ cao cục bộ, đẩy nhanh sự xuống cấp của hợp chất nhạy cảm với nhiệt này.
3. Dung dịch gốc có thể được pha trực tiếp bằng DMSO và bảo quản được lâu không?
Nó không khả thi. Mặc dù dimethyl sulfoxide (DMSO), là một dung môi mạnh, có thể hòa tan camptothecin, nhưng nó sẽ đẩy nhanh quá trình chuyển đổi dạng vòng-mở (dạng hoạt động) thành dạng axit cacboxylic đóng-không hiệu quả, đặc biệt là trong quá trình bảo quản. Nên sử dụng một hệ thống đệm cụ thể (như dung dịch cồn chứa một lượng nhỏ bazơ loãng) để chuẩn bị và sử dụng ngay.
4. Độc tính đối với sinh vật dưới nước có thường bị bỏ qua không?
Camptothecin là một chất ức chế topoisomerase I mạnh. Ngay cả một lượng rất nhỏ cũng có thể cản trở quá trình sao chép DNA của sinh vật dưới nước. Nếu chất thải thí nghiệm được rửa trực tiếp, nó có thể gây ra-tác động lâu dài và tiềm ẩn độc tính di truyền đối với hệ sinh thái thủy sinh tại địa phương và cần được xử lý như chất thải y tế có nguy cơ-cao.
Chú phổ biến: bột camptothecin cas 7689-03-4, nhà cung cấp, nhà sản xuất, nhà máy, bán buôn, mua, giá, số lượng lớn, để bán