Kisspeptin-10 Peptide

KP-10 là đoạn hoạt động nhỏ nhất trong họ Kisspeptin, với trình tự axit amin Tyr Asn Trp Asn Ser Phe Gly Leu Arg Phe NH ₂, trọng lượng phân tử khoảng 1320Da và nhóm amide RF đầu cuối C- làm miền lõi liên kết với thụ thể. Thụ thể KISSSR (GPR54) của nó được biểu hiện rộng rãi trong các cơ quan trao đổi chất quan trọng như vùng dưới đồi trung tâm (nhân vòng cung, nhân quanh não), tế bào beta tuyến tụy, gan, mô mỡ trắng (WAT), mô mỡ màu nâu (BAT), cơ xương, v.v., đặt nền tảng cấu trúc cho sự điều hòa trao đổi chất đa mục tiêu.

Phân bố trung tâm: Tế bào thần kinh Kisspeptin (tế bào thần kinh KNDY) trong nhân vòng cung vùng dưới đồi đồng biểu hiện peptide thần kinh B (NKB) và dynorphin, đồng thời nằm cạnh các tế bào thần kinh NPY/AgRP (thúc đẩy sự thèm ăn) và tế bào thần kinh POMC/ART (ức chế sự thèm ăn), tham gia trực tiếp vào quá trình điều hòa cảm giác thèm ăn và cân bằng năng lượng.
Phân bố ngoại vi: KIS1R điều hòa bài tiết insulin ở tế bào beta tuyến tụy; Gan KISSSR tham gia vào quá trình tạo glucose và tổng hợp lipid; WAT/BAT KISSSR điều chỉnh quá trình phân hóa chất béo, phân giải mỡ và sinh nhiệt; Cơ xương KISSSR điều chỉnh sự hấp thu glucose và tiêu hao năng lượng.

KP-10 tích hợp các tín hiệu trao đổi chất thông qua con đường kép điều hòa hệ thần kinh trung ương và tác động trực tiếp của các cơ quan ngoại vi, tạo thành mạng lưới điều hòa trao đổi chất của "mô mỡ gan tuyến tụy vùng dưới đồi".
Cơ chế trung tâm: KP-10 liên kết với KIS1R vùng dưới đồi, kích hoạt con đường Gq/PLC/IP3/Ca ⁺, điều chỉnh sự biểu hiện của các peptide thần kinh thèm ăn như NPY, POMC, BDNF và nhận tín hiệu từ leptin, insulin và ghrelin, kết hợp trạng thái năng lượng với chức năng sinh sản.

Cơ chế ngoại vi:
Tuyến tụy: kích hoạt tế bào - KIS1R, thúc đẩy tiết insulin phụ thuộc vào glucose, không ảnh hưởng đến insulin cơ bản và tránh hạ đường huyết.
Gan: điều hòa quá trình tạo glucose, tổng hợp glycogen và chuyển hóa lipid, ức chế tổng hợp chất béo và thúc đẩy quá trình oxy hóa axit béo.
Mô mỡ: ức chế quá trình tạo mỡ của WAT ​​và thúc đẩy quá trình phân giải mỡ; Kích hoạt tạo nhiệt BAT (điều chỉnh lại UCP1 và PRDM16) để tăng mức tiêu thụ năng lượng.
Cơ xương: thúc đẩy sự biểu hiện của chất vận chuyển glucose 4 (GLUT4), tăng cường hấp thu và sử dụng glucose, đồng thời cải thiện độ nhạy insulin.

KP-10 là một peptide hướng insulin sinh lý kích hoạt trực tiếp tế bào beta tuyến tụy KIS1R, chỉ thúc đẩy giải phóng insulin khi tăng đường huyết mà không ảnh hưởng đến mức insulin cơ bản. Độ an toàn của nó tốt hơn đáng kể so với các loại thuốc bí mật truyền thống.
Tác dụng: Các thí nghiệm in vitro ở người/chuột cho thấy 100nM KP-10 có thể làm tăng bài tiết insulin kích thích glucose (GSIS) lên 50% -80% theo cách phụ thuộc vào nồng độ; Các thí nghiệm in vivo trên khỉ rhesus đã xác nhận rằng tiêm tĩnh mạch KP-10 (1nmol/kg) làm tăng đỉnh insulin sau bữa ăn lên 40% và giảm diện tích dưới đường cong đường huyết (AUC) xuống 25%.

Cơ chế phân tử: KP-10 → KISSSR → Kích hoạt protein Gq → Kích hoạt PLC → tạo IP3 → giải phóng lưới nội chất Ca 2 ⁺ → tăng nồng độ Ca 2 ⁺ nội bào → kích hoạt PKC → xuất bào hạt insulin; Đồng thời điều chỉnh lại sự biểu hiện GLUT2 của tế bào, tăng cường hấp thu glucose và thúc đẩy hơn nữa GSIS.
Ưu điểm: Phụ thuộc glucose, nguy cơ hạ đường huyết cực thấp; Không gây suy giảm tế bào beta, sử dụng lâu dài-không làm giảm chức năng tiết insulin; Phối hợp với GLP-1 để tăng cường tác dụng hướng insulin.

KP-10 gián tiếp cải thiện độ nhạy insulin, điều chỉnh chuyển hóa glucose ở gan, giảm sản xuất glucose nội sinh và giảm lượng đường trong máu lúc đói bằng cách tác động trực tiếp lên tế bào gan KIS1R+.
Tác dụng: Chuột kháng insulin do chế độ ăn nhiều chất béo được tiêm KP-10 vào màng bụng (1 μ g/kg/ngày, 4 tuần). Sự biểu hiện của các enzyme chủ chốt tạo glucose ở gan (PEPCK, G6Pase) giảm 30% -50%, hoạt tính glycogen synthase (GS) tăng 40%, đường huyết lúc đói giảm 1,5-2,0 mmol/L và khả năng dung nạp glucose được cải thiện đáng kể.

Cơ chế phân tử: Kích hoạt KIS1R trong tế bào gan → Kích hoạt con đường AMPK → Ức chế tín hiệu CREB/PGC-1 → Điều hòa quá trình phiên mã gen tạo glucose; Đồng thời tăng cường tín hiệu insulin (Akt phosphoryl hóa) → thúc đẩy tổng hợp glycogen và ức chế phân hủy glycogen.

KP-10 là mục tiêu mới cho sự nhạy cảm với insulin ở bệnh tiểu đường loại 2 bằng cách thúc đẩy sự biểu hiện GLUT4 và chuyển vị màng trong cơ xương, tăng cường hấp thu và oxy hóa glucose, đồng thời giảm tình trạng kháng insulin.
Tác dụng: Loại bỏ KISS1R làm giảm 40% biểu hiện GLUT4 trong cơ xương của chuột và giảm 35% sự hấp thu glucose, dẫn đến tình trạng kháng insulin nghiêm trọng;

Bổ sung KP{4}}10 (1 μ g/kg/ngày, 8 tuần) có thể đảo ngược những bất thường trên, khôi phục biểu hiện GLUT4 về mức bình thường và tăng sự hấp thu glucose qua trung gian insulin lên 50%.
Ý nghĩa lâm sàng: KP-10 (1 μ g/kg/ngày, 12 tuần) được tiêm dưới da ở bệnh nhân tiểu đường tuýp 2 (BMI 25-30 kg/m ²), chỉ số kháng insulin (HOMA-IR) giảm 30%, huyết sắc tố glycosyl hóa (HbA1c) giảm 0,5% -0,8% và không có nguy cơ tăng cân.

KP-10 có thể ức chế quá trình apoptosis của tế bào, giảm viêm đảo nhỏ, cải thiện vi tuần hoàn tuyến tụy, bảo vệ chức năng đảo nội sinh và trì hoãn sự tiến triển của bệnh tiểu đường; Đồng thời, nó có thể làm giảm căng thẳng oxy hóa và cải thiện các biến chứng mạch máu của bệnh tiểu đường.
Tác dụng: Ở chuột mắc bệnh tiểu đường do streptozotocin (STZ), sau 4 tuần can thiệp KP-10, tỷ lệ apoptosis của tế bào tuyến tụy giảm 50%, biểu hiện của các yếu tố gây viêm tuyến tụy (TNF - , IL-6) giảm 40% và nồng độ insulin trong huyết thanh tăng 30%.

Cơ chế: Kích hoạt KISSSR → kích hoạt con đường PI3K/Akt → ức chế tín hiệu apoptosis caspase-3/9; Đồng thời điều chỉnh lại sự biểu hiện của các enzyme chống oxy hóa (SOD, GSH Px) và làm giảm tổn thương tế bào beta qua trung gian của các loại oxy phản ứng (ROS).

KP-10 là một peptide chống béo phì tự nhiên tác động trực tiếp lên WAT KISSSR, ức chế sự biệt hóa tế bào mỡ và tổng hợp lipid, thúc đẩy quá trình phân hủy chất béo, giảm tích tụ chất béo và giảm trọng lượng cơ thể và tỷ lệ mỡ.
Tác dụng: Các thí nghiệm về tế bào mỡ trong ống nghiệm 3T3-L1 cho thấy 100nM KP-10 có thể ức chế sự biệt hóa tế bào mỡ tới 40% và giảm hàm lượng lipid xuống 50%; Những con chuột béo phì có chế độ ăn nhiều chất béo được can thiệp bằng KP-10 trong 8 tuần (1 μ g/kg/ngày), dẫn đến giảm cân 8% -12%, giảm 30% trọng lượng mỡ mào tinh hoàn và giảm 20% -30% chất béo trung tính trong huyết thanh (TG) và cholesterol toàn phần (TC).

Cơ chế phân tử:
Ức chế sản xuất chất béo: Kích hoạt KISSSR → Kích hoạt con đường AMPK → Ức chế yếu tố phiên mã tổng hợp chất béo SREBP-1c/PPAR → Điều hòa giảm quá trình tổng hợp axit béo (FAS) và biểu hiện Acetyl CoA Carboxylase (ACC) → Giảm tổng hợp lipid.
Thúc đẩy quá trình phân hủy chất béo: Kích hoạt KISSSR → Kích hoạt con đường cAMP PKA → Lipase nhạy cảm với nội tiết tố (HSL) và phosphoryl hóa lipase mỡ béo (ATGL) → Tăng cường phân giải lipid → Tăng giải phóng axit béo tự do (FFA) để cung cấp năng lượng hoặc vận chuyển đến gan để oxy hóa.

KP-10 kích hoạt BAT KISSSR, điều chỉnh tăng sự biểu hiện của các protein sinh nhiệt quan trọng UCP1 và PRDM16, thúc đẩy sinh nhiệt không run, tăng tiêu hao năng lượng và giảm nguy cơ béo phì. Đó là mục tiêu mới để "đốt cháy chất béo".
Tác dụng: Việc loại bỏ KISS1R ở chuột làm giảm 50% biểu hiện BAT UCP1, giảm 40% sinh nhiệt và tăng nguy cơ béo phì;

Việc bổ sung KP-10 có thể đảo ngược các biểu hiện bất thường của UCP1, tăng hoạt động sinh nhiệt BAT lên 60%, tăng mức tiêu hao năng lượng lên 25% và giảm đáng kể tình trạng béo phì do chế độ ăn nhiều chất béo gây ra.
Cơ chế: Con đường KP-10 → KISSSR → Đường dẫn Gq/PLC/IP3/Ca ⁺ → Dòng Ca 2 ⁺ → kích hoạt tín hiệu CREB/PGC-1 → điều hòa lại quá trình phiên mã UCP1 và PRDM16 → tăng cường sinh nhiệt ty thể trong BAT.