Viên nén Enclomiphene Citrate

Clomiphene, như một loại thuốc SERM không steroid, đã được sử dụng như một liệu pháp bổ trợ cho chứng vô sinh do không rụng trứng ở nữ và vô sinh ở nam kể từ khi ra mắt vào năm 1960. Cơ chế hoạt động của nó bao gồm việc ngăn chặn các thụ thể estrogen ở vùng dưới đồi, làm giảm sự ức chế phản hồi tiêu cực, kích thích bài tiết gonadotropin (LH, FSH), do đó làm tăng nồng độ testosterone và thúc đẩy sản xuất tinh trùng. Tuy nhiên, cấu trúc hóa học của clomiphene là hỗn hợp của các đồng phân cis (Zuclomiphene) và trans (Enclomiphene), dẫn đến những hạn chế đáng kể trong ứng dụng lâm sàng.

Vào cuối thế kỷ 20, lĩnh vực hóa dược đã đạt được sự phân tách chính xác các đồng phân của clomiphene thông qua công nghệ tổng hợp bất đối. Nghiên cứu đã phát hiện ra rằng các đồng phân trans có các đặc điểm sau:

Nhu cầu suy sinh dục thứ phát chưa được đáp ứng: Ở những bệnh nhân có nồng độ testosterone thấp do béo phì, hội chứng chuyển hóa và rối loạn chức năng tuyến yên, liệu pháp thay thế testosterone truyền thống (TRT) có thể ức chế bài tiết testosterone nội sinh và làm trầm trọng thêm tổn thương khả năng sinh sản. Enclomiphene là lựa chọn ưu tiên để bảo tồn khả năng sinh sản bằng cách kích thích tổng hợp testosterone nội sinh.
Phương pháp điều trị tiên tiến cho bệnh vô sinh nam: Khoảng 15% các cặp vợ chồng trên toàn thế giới bị vô sinh, trong đó yếu tố nam giới chiếm 40%. Trong khi tăng testosterone, việc sản xuất tinh trùng qua trung gian FSH được cải thiện, dẫn đến nồng độ tinh trùng tăng gấp 3-4 lần và tỷ lệ có thai lâm sàng tăng 40% ở bệnh nhân thiểu tinh.
Giá trị tiềm năng của việc quản lý hội chứng chuyển hóa: Các thí nghiệm trên động vật đã chỉ ra rằng nó có thể cải thiện độ nhạy insulin, giảm mức đường huyết và chất béo trung tính lúc đói ở bệnh nhân béo phì và cung cấp những ý tưởng mới về điều chỉnh chéo của "trục sinh dục chuyển hóa".

Năm 2009, Repros Therapeutics đã tiến hành thử nghiệm lâm sàng Giai đoạn I của Enclomiphene để xác nhận tính an toàn và tác dụng tăng cường testosterone đối với nam giới khỏe mạnh.
Vào năm 2014, một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng giai đoạn II (n=120) đã xác nhận rằng sau 8 tuần điều trị hàng ngày với 25mg Enclomiphene, testosterone trong huyết thanh của bệnh nhân đã tăng từ 280 ng/dL lên 580 ng/dL mà không có bất kỳ sự ức chế sản xuất tinh trùng nào.
Năm 2016, FDA đã trao tặng Enclomiphene danh hiệu "Liệu pháp đột phá", đẩy nhanh quá trình phê duyệt. Đồng thời, Cơ quan Dược phẩm Châu Âu (EMA) đã đưa ra quy trình phê duyệt tập trung.
Năm 2018, EMA đã từ chối đơn đăng ký tiếp thị do tranh cãi về "tỷ lệ rủi ro lợi ích", chủ yếu lo ngại về việc thiếu-dữ liệu an toàn tim mạch dài hạn, trong khi FDA tiếp tục xem xét.
Đến năm 2025, mặc dù chưa được các thị trường chính thống toàn cầu chấp thuận nhưng bằng sáng chế phức hợp và mô hình tổng hợp tùy chỉnh sẽ được áp dụng trong thực hành lâm sàng dưới dạng “thuốc nghiên cứu” ở một số quốc gia.

Nghiên cứu và phát triển luôn đi kèm với tranh cãi: những người ủng hộ nhấn mạnh tầm quan trọng mang tính cách mạng của nó như một "sự thay thế testosterone sinh lý", trong khi những người phản đối đặt câu hỏi liệu hiệu quả của nó có vượt trội hơn clomiphene truyền thống hay không và tỷ lệ hiệu quả chi phí{0}}cần phải được tối ưu hóa. Hiện nay, các nhà nghiên cứu đang khám phá các hướng sau:

Phát triển công thức mới: Hệ thống phân phối qua da để giảm tác dụng qua gan lần đầu, có thể tiêm{0}}tác dụng kéo dài mỗi tháng một lần.
Nghiên cứu dấu ấn sinh học: Dự đoán khả năng đáp ứng của bệnh nhân bằng cách phát hiện tỷ lệ alpha/beta của thụ thể estrogen.
Liệu pháp phối hợp: Được sử dụng kết hợp với thuốc ức chế aromatase để tối ưu hóa hơn nữa tỷ lệ testosterone/estrogen.