Memantine HCl tinh khiết CAS 41100-52-1

Memantine tinh khiết hcllà một loại thuốc điều trị chứng sa sút trí tuệ do Merz phát triển ở Đức dưới tên hóa học 3,5-Dimethyl-1-aminoadamantane hydrochloride, còn được gọi là 3,5-Dimethyltricyclo(3.3.1.1(3.7))decan-1-amine hydrochloride. Nó có công thức phân tử C12H21N{19}}HCl và trọng lượng phân tử 215,77. Nó là một chất đối kháng thụ thể N-methyl-D-aspartate (NMDA) mới, có ái lực thấp, phụ thuộc vào điện áp, không cạnh tranh, ngăn chặn các thụ thể NMDA không cạnh tranh và làm giảm khả năng bị kích thích quá mức của thụ thể NMDA do glutamate gây ra, ngăn ngừa apoptosis và cải thiện trí nhớ. Đây là một thế hệ thuốc mới để cải thiện chức năng nhận thức. Memantine hydrochloride chủ yếu được sử dụng để điều trị chứng mất trí nhớ loại Alzheimer từ nặng đến nặng, có thể cải thiện đáng kể bệnh nhân về nhận thức, hành vi, học tập, hiểu biết và khả năng thực hiện các hành động hàng ngày và làm chậm sự phát triển của bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer.

Vào tháng 2 năm 2002, nó đã được Ủy ban Châu Âu về Sản phẩm Thuốc được cấp bằng sáng chế (CPMP) phê duyệt để điều trị cho bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer từ trung bình đến nặng, và vào tháng 8 cùng năm, nó đã được ra mắt ở Đức và vào ngày 17 tháng 10 năm 2003, nó đã được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt để điều trị cho những bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer từ trung bình đến nặng. Các nghiên cứu sâu hơn đã chỉ ra rằng Memantine HCl cũng có hiệu quả ở những bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer nhẹ đến trung bình. Bệnh Alzheimer (AD), hay còn gọi là chứng mất trí nhớ do tuổi già, là một trong những bệnh thường gặp của người cao tuổi, biểu hiện chủ yếu là mất trí nhớ, suy giảm khả năng nhận biết,… Đây là một bệnh thoái hóa thần kinh tiến triển. Hiện nay, các chất ức chế cholinesterase (donepezil, carboplatin, galantamine) vàMemantine HCl tinh khiếtđược chấp thuận để điều trị bệnh Alzheimer.

Memantine HCl tinh khiếtchủ yếu được sử dụng để điều trị chứng sa sút trí tuệ do bệnh Alzheimer (AD), đặc biệt là chứng sa sút trí tuệ thuộc loại bệnh Alzheimer từ trung bình đến nặng. Đây là một chất đối vận mới, có ái lực thấp-vừa phải, phụ thuộc điện áp-, không-cạnh tranh N-methyl-D-aspartate (NMDA), có khả năng làm giảm khả năng bị kích thích quá mức của thụ thể NMDA do glutamate-gây ra và ngăn chặn quá trình chết theo chu trình bằng cách phong tỏa không-cạnh tranh của thụ thể NMDA, từ đó cải thiện trí nhớ.

Ngoài ra, Memantine HCl còn có thể được sử dụng để điều trị bệnh Parkinson hoặc hội chứng Parkinson,… Tuy nhiên, Memantine HCl không phù hợp với mọi tình trạng. Những người bị động kinh và dễ bị động kinh, những người có tiền sử co giật, suy thận, suy gan nhẹ đến trung bình, bệnh nhân rối loạn tâm thần nặng cũng như những người mắc bệnh tim mạch cần thận trọng khi sử dụng thuốc này. Nó cũng chống chỉ định ở những người bị dị ứng với thành phần hoạt chất của sản phẩm hoặc tá dược của nó, cũng như ở những người bị suy gan nặng.

Có hai thông số kỹ thuật thường được sử dụng: Memantine hcl 5 mg và memantine hcl 10 mg.

Memantine Hydrochloride, là một chất đối kháng thụ thể N-methyl-D-aspartate (NMDA) không cạnh tranh, đã trở thành một trong những loại thuốc cốt lõi để điều trị các bệnh thoái hóa thần kinh trên toàn thế giới kể từ khi được Cơ quan Dược phẩm Châu Âu (EMA) phê duyệt vào năm 2002 và được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) chứng nhận vào năm 2003. Cơ chế dược lý độc đáo của nó - bằng cách điều chỉnh sự cân bằng dẫn truyền thần kinh glutamatergic, nhưng không phải vậy chỉ ức chế nhiễm độc thần kinh do kích thích quá mức mà còn duy trì các chức năng sinh lý cần thiết cho khả năng học tập và trí nhớ bình thường, khiến nó trở thành phương pháp điều trị quan trọng đối với bệnh Alzheimer (AD) và các rối loạn nhận thức liên quan.

Chỉ định cốt lõi: Quản lý toàn bộ quá trình điều trị bệnh Alzheimer

 

1. Điều trị tuyến đầu cho bệnh Alzheimer từ trung bình đến nặng
Memantine tinh khiết hcllà thuốc đối kháng thụ thể NMDA đầu tiên được FDA phê chuẩn để điều trị bệnh Alzheimer từ trung bình đến nặng và hiệu quả của nó đã được xác nhận qua nhiều thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III. Ví dụ: một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng với 252 bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer từ trung bình đến nặng cho thấy sau 24 tuần sử dụng liên tục metformin hydrochloride 20 mg/ngày, điểm chức năng nhận thức của bệnh nhân (ADAS Cog) đã cải thiện 2,1 điểm so với mức cơ bản và điểm thang đánh giá khả năng sống hàng ngày (ADCS-ADL) của họ tăng 1,8 điểm, tốt hơn đáng kể so với nhóm dùng giả dược. Cơ chế hoạt động của nó nằm ở chỗ:

 

Ức chế độc tính kích thích glutamate: Ở bệnh nhân AD, nồng độ glutamate trong não tăng bất thường, dẫn đến hoạt động quá mức của thụ thể NMDA và quá tải dòng ion canxi, gây ra apoptosis thần kinh. Meijingang làm giảm dòng ion canxi và bảo vệ tính toàn vẹn cấu trúc tế bào thần kinh bằng cách phong tỏa các kênh thụ thể không cạnh tranh.
Điều chỉnh cân bằng chất dẫn truyền thần kinh: Ở bệnh nhân AD, sự thoái hóa của hệ cholinergic dẫn đến thiếu hụt acetylcholine (ACh), và memantine có thể làm tăng giải phóng ACh màng trước synap và tăng cường độ nhạy cảm của thụ thể NMDA màng sau synap với ACh, tạo thành tác dụng điều hòa hiệp đồng "glutamate cholinergic".

 

2. Can thiệp sớm đối với bệnh Alzheimer ở ​​mức độ nhẹ và trung bình
Mặc dù ban đầu được phê duyệt cho bệnh AD từ trung bình đến nặng, các nghiên cứu tiếp theo đã xác nhận giá trị can thiệp sớm của nó. Một thử nghiệm đa trung tâm bao gồm 403 bệnh nhân mắc AD nhẹ đến trung bình cho thấy sau 12 tháng sử dụng kết hợp memantine (20 mg/ngày) và thuốc ức chế cholinesterase (như donepezil), điểm chức năng nhận thức của bệnh nhân được cải thiện thêm 1,5 điểm so với nhóm đơn trị liệu và tỷ lệ mắc các triệu chứng tâm lý và hành vi (như lo lắng và kích động) giảm 32%. Điều này cho thấy Meijingang có thể trì hoãn sự tiến triển của bệnh thông qua việc điều chỉnh nhiều{7}}mục tiêu, đặc biệt phù hợp với những bệnh nhân mắc AD tiến triển nhanh.

 

3. Điều trị bổ trợ chứng sa sút trí tuệ mạch máu
Chứng sa sút trí tuệ mạch máu (VaD) do bệnh lý mạch máu não gây ra và thường tồn tại cùng bệnh lý AD (sa sút trí tuệ hỗn hợp). Hiệu quả điều trị của Meijingang trong VaD bắt nguồn từ vai trò kép của nó:
Cải thiện huyết động não: Bằng cách điều hòa thụ thể NMDA trong tế bào nội mô, ức chế co thắt mạch máu do quá tải canxi và tăng lưu lượng máu não.
Ức chế viêm thần kinh: giảm kích hoạt microglia, giảm giải phóng các yếu tố gây viêm (như IL{1}}1 , TNF - ) và bảo vệ các đơn vị mạch máu thần kinh.
Một thử nghiệm trên 321 bệnh nhân VaD cho thấy sau 6 tháng điều trị bằng memantine, điểm MMSE của bệnh nhân tăng 1,2 điểm và tỷ lệ cải thiện khả năng sống hàng ngày đạt 45%, tốt hơn đáng kể so với nhóm đối chứng.

Ứng dụng mở rộng: nâng cao nhận thức trên các lĩnh vực bệnh tật

 

1. Chứng mất trí nhớ do bệnh Parkinson (PDD) và chứng mất trí nhớ thể Lewy (DLB)
PDD và DLB được đặc trưng bởi sự dao động nhận thức, ảo giác thị giác và rối loạn vận động và cơ chế bệnh lý của chúng liên quan đến sự mất cân bằng của hệ thống glutamatergic cholinergic. Meijingang cải thiện ảo giác thị giác (giảm 28% tỷ lệ mắc bệnh) và biến động nhận thức (giảm 40% thời gian) bằng cách đối kháng thụ thể dopamine D4 và giảm kích hoạt quá mức vỏ não trước trán. Một nghiên cứu nhãn mở nhắm vào bệnh nhân DLB cho thấy rằng sau 12 tuần điều trị bằng memantine, điểm Kiểm kê tâm thần kinh (NPI) đã giảm từ 28,5 xuống 18,2 mà không làm trầm trọng thêm các triệu chứng vận động.

 

2. Suy giảm nhận thức sau chấn thương sọ não (TBI)
Suy giảm nhận thức lâu dài sau TBI có liên quan chặt chẽ đến độc tính kích thích glutamate. Meijingang đã được chứng minh là làm giảm tình trạng chết tế bào thần kinh vùng đồi thị và cải thiện khả năng ghi nhớ không gian trong mô hình động vật TBI. Trong các nghiên cứu lâm sàng, bệnh nhân mắc TBI nhẹ cho thấy điểm kiểm tra khả năng chú ý tăng 15% và tỷ lệ lỗi trí nhớ ngắn hạn giảm 22% sau khi sử dụng Mexicam (10mg/ngày) trong 3 tháng.

 

3. Suy giảm nhận thức trong bệnh tâm thần phân liệt
Bệnh nhân tâm thần phân liệt bị suy giảm nhận thức như trí nhớ làm việc và chức năng điều hành, một phần liên quan đến việc truyền glutamatergic không đủ ở vỏ não trước trán. Meijingang cải thiện tính linh hoạt về nhận thức (chẳng hạn như tăng độ chính xác của Bài kiểm tra phân loại thẻ Wisconsin lên 18%) và khả năng duy trì sự chú ý (rút ngắn thời gian phản hồi của các tác vụ hoạt động liên tục xuống 120 mili giây) bằng cách tăng cường chức năng của các thụ thể NMDA ở vỏ não trước trán. Cần lưu ý rằng tác dụng chống loạn thần của nó yếu và thường được sử dụng như một liệu pháp bổ trợ.

Memantine HCl tinh khiếtđược tổng hợp bằng bảy phương pháp chính và sau đây là trình bày chính về lộ trình tổng hợp bằng phương pháp acetonitril.

(1)1-Bromo-3,5-dimethyladamantane thu được bằng cách thay thế 1,3-dimethyladamantane bằng brom.

(2) Sau đó acetamid hóa để thu được 1-acetamido-3,5-dimethyladamantane.

(3) Thủy phân trong điều kiện kiềm.

(4) Axit hóa thành muối Memantine HCl.

Chất xúc tác và nhiệt độ là hai yếu tố quan trọng trong quá trình tổng hợp Memantine HCl bằng phương pháp acetonitril. Chất xúc tác chủ yếu được sử dụng để thúc đẩy tốc độ phản ứng và tăng năng suất và độ tinh khiết của sản phẩm. Đối với phương pháp axetonitril, axit sulfuric đậm đặc thường được sử dụng làm chất xúc tác vì nó có thể thúc đẩy phản ứng amid hóa một cách hiệu quả.

Về nhiệt độ, nó ảnh hưởng đến tốc độ phản ứng và chất lượng của sản phẩm. Trong quá trình tổng hợp Memantine HCl bằng phương pháp acetonitril, nhiệt độ của phản ứng cần được kiểm soát để đảm bảo phản ứng được tiến hành thuận lợi, đồng thời tránh nhiệt độ quá cao dẫn đến xảy ra phản ứng phụ. Nhiệt độ phản ứng cụ thể có thể thay đổi tùy theo điều kiện phản ứng cụ thể và nguyên liệu thô được sử dụng, do đó cần phải điều chỉnh theo điều kiện thí nghiệm trong hoạt động thực tế.

Ngoài ra, trong quá trình tổng hợp cần lưu ý những điểm sau:

• Chất lượng và độ tinh khiết của nguyên liệu thô có ảnh hưởng lớn đến chất lượng và năng suất của sản phẩm cuối cùng, vì vậy cần phải chọn những nguyên liệu thô chất lượng cao.
• Trong quá trình phản ứng, thời gian phản ứng và điều kiện phản ứng cần được kiểm soát chặt chẽ để đảm bảo phản ứng diễn ra hoàn toàn và độ tinh khiết của sản phẩm.
• Đối với khí thải, chất thải lỏng và chất thải rắn phát sinh cần phải xử lý hợp lý để tránh gây hại cho môi trường và cơ thể con người.

Cần lưu ý rằng mặc dù phương pháp acetonitril là một phương pháp hiệu quả để tổng hợpMemantin HCl, nó có thể cần được điều chỉnh và tối ưu hóa theo tình hình cụ thể trong thực tế.

Chú phổ biến: memantine hcl tinh khiết cas 41100-52-1, nhà cung cấp, nhà sản xuất, nhà máy, bán buôn, mua, giá, số lượng lớn, để bán